广告痛点案例

<随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c>GLP-1淘(tao)金(jin)熱(re)，致(zhi)癌(ai)風(feng)險(xian)不(bu)是(shi)最(zui)大(da)的(de)挑(tiao)戰(zhan)

圖(tu)片(pian)來(lai)源(yuan)@視(shi)覺(jiao)中(zhong)國(guo)

文(wen) | 氨(an)基(ji)觀(guan)察(cha)

既(ji)能(neng)降(jiang)糖(tang)又(you)能減(jian)肥(fei)，另(ling)外(wai)還(hai)有(you)諸(zhu)多(duo)潛(qian)在(zai)大適(shi)應(ying)癥(zheng)的探(tan)索(suo)空(kong)間(jian)，GLP-1絕(jue)對(dui)是當(dang)今(jin)新(xin)藥(yao)開(kai)發(fa)的最热領(ling)域(yu)之(zhi)壹(yi)。

禮(li)来、諾(nuo)和(he)诺德(de)、輝(hui)瑞(rui)、安(an)進(jin)等(deng)海(hai)外大药企(qi)，以(yi)及(ji)恒(heng)瑞醫(yi)药、信(xin)達(da)生(sheng)物(wu)、華(hua)東(dong)医药、豪(hao)森(sen)药業(ye)等国內(nei)眾(zhong)多選(xuan)手(shou)，都(dou)在這(zhe)一领域積(ji)極(ji)布(bu)局(ju)。

但(dan)盛(sheng)世(shi)之下(xia)，暗(an)流(liu)湧(yong)動(dong)。

最近(jin)EMA的一封(feng)安全(quan)信號(hao)警(jing)告(gao)信，提(ti)示(shi)了(le)GLP-1類(lei)可(ke)能存(cun)在的安全隱(yin)憂(you)：該(gai)类药物或(huo)與(yu)甲(jia)狀(zhuang)腺(xian)癌的发生有關(guan)。

GLP-1类药物与甲状腺癌之间的瓜(gua)葛(ge)由(you)来已(yi)經(jing)。

司(si)美(mei)格(ge)魯(lu)肽(tai)在臨(lin)床(chuang)前(qian)期(qi)試(shi)驗(yan)中，就(jiu)出(chu)現(xian)了導(dao)致嚙(nie)齒(chi)动物甲状腺C細(xi)胞(bao)腫(zhong)瘤(liu)发病(bing)率(lv)增(zeng)加(jia)的情(qing)況(kuang)。也(ye)正(zheng)是因(yin)為(wei)这一bug，FDA給(gei)司美格鲁肽打(da)上(shang)了“黑(hei)框(kuang)警告”。

不過(guo)，GLP-1类药物导致人(ren)类患(huan)甲状腺癌可能性(xing)增加並(bing)沒(mei)有實(shi)錘(chui)。從(cong)司美格鲁肽如(ru)今的表(biao)现来看(kan)，“黑框警告”也并未(wei)给其(qi)銷(xiao)售(shou)帶(dai)来太(tai)大影(ying)響(xiang)。

此(ci)次(ci)EMA的警告信也大抵(di)如此。在没有新的致癌證(zheng)據(ju)出现之前，GLP-1賽(sai)道(dao)的前景(jing)都未必(bi)會(hui)出现變(bian)故(gu)。

实際(ji)上，对於(yu)更(geng)多的选手而(er)言(yan)，最大的挑战不是尚(shang)未確(que)证的致癌問(wen)題(ti)，而是競(jing)爭(zheng)问题。海外大药企GLP-1药物的减重(zhong)效(xiao)果(guo)越(yue)做(zuo)越好(hao)，後(hou)来者(zhe)的挑战也越来越大。

特(te)殊(shu)、极端(duan)的環(huan)境(jing)会孕(yun)育(yu)特殊的企业，但它(ta)們(men)享(xiang)受(shou)到(dao)更大紅(hong)利(li)的同(tong)時(shi)，也必然(ran)要(yao)承(cheng)受更多的制(zhi)約(yue)。

突(tu)如其来的黑天(tian)鵝(e)

在GLP-1类药物加速(su)向(xiang)前之时，黑天鹅不期而至(zhi)。

6月(yue)22日(ri)，据路(lu)透(tou)社(she)報(bao)道，歐(ou)洲(zhou)药物警戒(jie)风险評(ping)估(gu)委(wei)員(yuan)会（PRAC）发出了一封安全信号警告信，信中提到十(shi)種(zhong)药物具(ju)有潜在的安全问题。

其中包(bao)括(kuo)，Moderna和辉瑞的新冠(guan)疫(yi)苗(miao)可能会带来自(zi)身(shen)免(mian)疫性皮(pi)膚(fu)病天皰(pao)瘡(chuang)和类天疱疮问题；依(yi)诺肝(gan)素(su)可能会带来血(xue)管(guan)角(jiao)質(zhi)瘤的问题。

不过，最受关註(zhu)的还是GLP-1类药物的潜在安全问题。EMA表示，GLP-1类药物可能导致患甲状腺癌风险升(sheng)高(gao)，要求(qiu)礼来、阿(e)斯(si)利康(kang)、赛诺菲(fei)必須(xu)在7月26日之前提供(gong)GLP-1类药物補(bu)充(chong)信息(xi)。

值(zhi)得(de)一提的是，受到EMA警告的GLP-1类似(si)药物，既包括艾(ai)塞(sai)那(na)肽、德谷(gu)胰(yi)胰島(dao)素等老(lao)药，也包括索馬(ma)鲁肽、司美格鲁肽等明(ming)星(xing)药物。

看到这裏(li)，妳(ni)或許(xu)也有这樣(yang)一個(ge)疑(yi)问，这些(xie)GLP-1类药物中歷(li)史(shi)最久(jiu)的已獲(huo)批(pi)超(chao)过十年(nian)，如今为何(he)EMA卻(que)突然对其发出安全警告？

EMA对于GLP-1类药物的安全性擔(dan)忧，源于去(qu)年发表的一項(xiang)临床研(yan)究(jiu)。2022年11月10日，《糖尿(niao)病護(hu)理(li)》雜(za)誌(zhi)上刊(kan)登(deng)了一篇(pian)名(ming)为《GLP-1受體(ti)激(ji)动劑(ji)与甲状腺癌的风险》的研究。

研究人员对2006年至2018年期间接(jie)受二(er)線(xian)治(zhi)療(liao)的2型(xing)糖尿病患者进行(xing)了研究。在排(pai)除(chu)有癌症病史的人后，研究人员分(fen)析(xi)了2572名甲状腺癌患者和45184名未患甲状腺癌患者的數(shu)据。

結(jie)果顯(xian)示，与不使(shi)用(yong)者GLP-1类药物的患者相(xiang)比(bi)，使用 GLP-1类药物1-3年或超过3年的患者高甲状腺癌发生率更高。

鑒(jian)于这一临床结果，EMA对于GLP-1类药物的安全问题產(chan)生了懷(huai)疑。这也引(yin)发了部(bu)分投(tou)資(zi)者的恐(kong)慌(huang)，诺和诺德在哥(ge)本(ben)哈(ha)根(gen)市(shi)場(chang)的股(gu)價(jia)一度(du)下跌(die)2%。

这也不意(yi)外，畢(bi)竟(jing)GLP-1类药物在减肥药领域擁(yong)有巨(ju)大的想(xiang)象(xiang)空间。但倘(tang)若(ruo)其真(zhen)的有导致甲状腺癌的风险，那麽(me)GLP-1类药物的狂(kuang)奔(ben)或许就要被(bei)迫(po)减速了。

尚未被证明的致癌风险

那么，GLP-1类药物真的有引发甲状腺癌的风险嗎(ma)？从理論(lun)上来看，GLP-1类药物的确有可能誘(you)导甲状腺癌的发生。

体外研究显示，GLP-1受体激活(huo)会刺(ci)激胰岛素基因轉(zhuan)錄(lu)同时抑(yi)制细胞雕(diao)亡(wang)，甚(shen)至刺激细胞生長(chang)。当其长期用于治疗2型糖尿病时，GLP-1 受体途(tu)徑(jing)的調(tiao)節(jie)能恢(hui)復(fu)功(gong)能性β细胞群(qun)的作(zuo)用，为糖尿病的治疗发揮(hui)作用。

但同时，GLP-1类药物能促(cu)进细胞增殖(zhi)、增強(qiang)多种組(zu)織(zhi)中的细胞存活率，因此，理论上其也可能会诱导癌前病变的增殖。

在部分临床前试验中，也的确观察到了用GLP-1类似物治疗啮齿动物，导致其甲状腺C细胞肿瘤发病率增加的情况。

例(li)如，在司美格鲁肽的临床前试验中，就出现了小(xiao)鼠(shu)甲状腺C细胞肿瘤发病率增加的情况。或许，这并非(fei)偶(ou)然事(shi)件(jian)。

发表在医學(xue)頂(ding)級(ji)期刊《柳(liu)葉(ye)刀(dao)》上的一项研究也表明，长期服(fu)用利拉(la)鲁肽长达104周(zhou)的大鼠小鼠，会以剂量(liang)依賴(lai)性方(fang)式(shi)导致甲状腺C细胞增生和C细胞肿瘤形(xing)成(cheng)。

不过，在針(zhen)对猴(hou)子(zi)的临床试验中情况則(ze)不同，即(ji)便(bian)將(jiang)GLP-1激动剂利拉鲁肽的用药剂量定(ding)为人类最大剂量的60倍(bei)，猴子也并未出现癌细胞增殖的情况。

这或许是因为，甲状腺C细胞上的GLP-1受体表达具有物种特異(yi)性，所(suo)以在啮齿动物中观察到的致癌现象可能与人类無(wu)关。并且(qie)，大鼠发生自发性C细胞病变的頻(pin)率很(hen)高，而人类 C 细胞瘤形成极为罕(han)見(jian)。

此外，在GLP-1类药物上市十幾(ji)年的时间里，大型临床试验项目(mu)和上市后監(jian)測(ce)中收(shou)集(ji)的安全性数据，也都没有发现司美格鲁肽或利拉鲁肽与甲状腺癌的发生存在因果关系(xi)。

總(zong)的来說(shuo)，目前还没有“实锤”表明GLP-1类药物和甲状腺癌的发生有确切(qie)关系。

即便如此，为了保(bao)险起(qi)见，FDA还是给予(yu)了司美格鲁肽“黑框警告”，禁(jin)止(zhi)其用于有甲状腺髓(sui)样癌个人史或家(jia)族(zu)史的患者或患有多发性内分泌(mi)肿瘤綜(zong)合(he)征(zheng)2型的患者。

不过，这一黑框警告早(zao)在2021年司美格鲁肽获批治疗减重时就已经存在，而在期间司美格鲁肽的销量并未受到影响，2022年其收入(ru)达到109億(yi)美元(yuan)，同比增长78%。

回(hui)到这次EMA的警告来说，这也僅(jin)是欧盟(meng)监测药物潜在不良(liang)事件的一种方式，并不意味(wei)著(zhe)GLP-1类药物与甲状腺癌的发生有任(ren)何关系。

所以，在新的有力(li)证据出现前，GLP-1的前景并不会因此出现变化(hua)。

真正的嚴(yan)峻(jun)考(kao)验

对于布局GLP-1类药物的药企来说，与其担心(xin)尚未被证明的致癌风险，更需(xu)要担心的是，在激烈(lie)的竞争中，如何做出减重效果更優(you)的GLP-1类药物。

如今，GLP-1药物研发已然是一片红海。据不完(wan)全統(tong)計(ji)，目前全球(qiu)约有180余(yu)种GLP-1药物在研。

想要在众多的玩(wan)家中脫(tuo)穎(ying)而出，药物的效果绝对是最有力的竞争武(wu)器(qi)。这并不容(rong)易(yi)。眼(yan)下，海外大药企正在将GLP-1类药物减重效果的天花(hua)板(ban)不斷(duan)刷(shua)新。

在最近的美国糖尿病協(xie)会（ADA）第(di)83屆(jie)大会上，勃(bo)林(lin)格殷(yin)格翰(han)/Zealand公(gong)布了GLP-1R/GCGR雙(shuang)靶(ba)點(dian)激动剂Survodutide治疗超重/肥胖(pang)患者的二期临床数据。

结果显示，患者经过20周剂量爬(pa)坡(po)和26周維(wei)持(chi)治疗后，4.8mg剂量组治疗46周后减重近19%。

礼来同样也在会議(yi)上公布了口(kou)服GLP-1受体激动剂orforglipron，用于治疗肥胖的最新II期数据：

结果显示在36周时45mg剂量组患者体重最多下降14.7%。另一款(kuan)GLP-1R/GIPR双靶点激动剂替(ti)西(xi)帕(pa)肽，其在15mg的剂量下减重达到15.7%。

此外，礼来已啟(qi)动GLP-1R/GIPR/GCGR三(san)靶点激动剂Retatrutide的三期临床。对于在这款药物的未来，礼来預(yu)期最高剂量可以减重22-24%。

这些海外选手展(zhan)示出的超强实力，已经将GLP-1类药物的竞争带到了一个新的高度。

可以说，在GLP-1类药物的疗效之战中，达到15%是进入混(hun)战的基本竞争門(men)檻(kan)。而倘若疗效达不到这一標(biao)準(zhun)，在GLP-1的竞赛中怕(pa)是很難(nan)获得太大的想象空间。

回到国内来说，雖(sui)然圍(wei)繞(rao)着GLP-1类药物布局的药企数量并不少(shao)。据中信证券(quan)数据，截(jie)至今年4月初(chu)，国内處(chu)于临床階(jie)段(duan)GLP-1类药物共(gong)有30款，但大部分国内玩家的GLP-1药物都是單(dan)靶点。

针对GLP-1R、GIPR、GCGR等临床表现更优的双重/三重激动剂涉(she)獵(lie)玩家，仅有信达生物、博(bo)瑞生物、东陽(yang)光(guang)药、豪森药业、鴻(hong)運(yun)华寧(ning)等几个选手。

并且，从进度上来看，除了信达生物/礼来的药品(pin)处于三期临床阶段外，其他(ta)玩家的药品仍(reng)处于早期临床阶段。

在这种情况下，国内的跟(gen)隨(sui)者们面(mian)临的未来相当殘(can)酷(ku)。未来能夠(gou)避(bi)免被淘汰(tai)命(ming)运的，注定只(zhi)是那些me better乃(nai)至BIC药物。返(fan)回搜(sou)狐(hu)，查(zha)看更多

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