你是我的菜

<随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c>壹(yi)家(jia)溶(rong)瘤(liu)病(bing)毒(du)明(ming)星(xing)公(gong)司(si)之(zhi)死(si)，資(zi)本(ben)簇(cu)擁(yong)下(xia)的(de)悲(bei)歌(ge)

文(wen)|氨(an)基(ji)觀(guan)察(cha) 方(fang)濤(tao)之

對(dui)於(yu)一項(xiang)新(xin)技(ji)術(shu)來(lai)說(shuo)，其(qi)成(cheng)長(chang)的過(guo)程(cheng)中(zhong)必(bi)定(ding)充(chong)滿(man)了(le)不(bu)確(que)定性(xing)。

然(ran)而(er)，在(zai)资本熱(re)潮(chao)的推(tui)波(bo)助(zhu)瀾(lan)階(jie)段(duan)，新技术的不确定性往(wang)往會(hui)被(bei)選(xuan)擇(ze)性忽(hu)視(shi)。由(you)此(ci)帶(dai)来的後(hou)果(guo)便(bian)是(shi)，新技术失(shi)敗(bai)的風(feng)險(xian)也(ye)將(jiang)成倍(bei)聚(ju)集(ji)。

溶瘤病毒領(ling)域(yu)明星公司Oncorus，就(jiu)是這(zhe)樣(yang)的一個(ge)例(li)子(zi)。

在2015年(nian)首(shou)款(kuan)溶瘤病毒療(liao)法(fa)獲(huo)批(pi)上(shang)市(shi)后，溶瘤病毒领域的明星公司Oncorus也受(shou)到(dao)了资本的狂(kuang)热追(zhui)捧(peng)，即(ji)便公司產(chan)品(pin)仍(reng)處(chu)于臨(lin)床(chuang)前(qian)、成藥(yao)性未(wei)被驗(yan)證(zheng)時(shi)，投(tou)资者(zhe)就願(yuan)意(yi)重(zhong)金(jin)押(ya)註(zhu)：

2016年7月(yue)，公司A輪(lun)融(rong)资获得(de)6100萬(wan)美(mei)元(yuan)；

2019年8月，Oncorus宣(xuan)布(bu)获7950万美元B轮融资，

2020年10月，Oncorus股(gu)在納(na)斯(si)達(da)克(ke)掛(gua)牌(pai)上市

巔(dian)峰(feng)时期(qi)，Oncorus市值(zhi)近(jin)10億(yi)美元。而在當(dang)时，公司的管(guan)線(xian)僅(jin)仅处于1期临床阶段。事(shi)后来看(kan)，Oncorus沒(mei)有(you)成為(wei)價(jia)值創(chuang)造(zao)者。

因(yin)为资金運(yun)轉(zhuan)困(kun)難(nan)，Oncorus于日(ri)前砍(kan)掉(diao)核(he)心(xin)产品，重新調(tiao)整(zheng)公司研(yan)發(fa)方向(xiang)后，Oncorus曾(zeng)經(jing)的拥躉(dun)者四(si)散(san)而去(qu)。如(ru)今(jin)的Oncorus股价仅剩(sheng)0.13美元/股，走(zou)到了摘(zhai)牌退(tui)市的邊(bian)緣(yuan)。

那(na)麽(me)，落(luo)到如此境(jing)地(di)，是Oncorus做(zuo)錯(cuo)了什(shen)么嗎(ma)？看上去並(bing)没有。创新药研发，本就是一个不斷(duan)嘗(chang)試(shi)不断失败，再(zai)不断修(xiu)正(zheng)错誤(wu)，最(zui)后走向成功(gong)的过程。

只(zhi)不过，在资本的簇拥下，Oncorus的爆(bao)火(huo)與(yu)失落都(dou)不再由自(zi)己(ji)決(jue)定。

01 溶瘤病毒的狂想(xiang)曲(qu)

讓(rang)Oncorus備(bei)受市場(chang)關(guan)注的，是溶瘤病毒疗法。所(suo)謂(wei)溶瘤病毒疗法，可(ke)以(yi)簡(jian)單(dan)理(li)解(jie)成“特(te)洛(luo)伊(yi)木(mu)馬(ma)”。

研究(jiu)人(ren)員(yuan)对病毒進(jin)行(xing)減(jian)毒、靶(ba)向处理，使(shi)病毒进入(ru)腫(zhong)瘤細(xi)胞(bao)內(nei)部(bu)不断復(fu)制(zhi)。

进入肿瘤的溶瘤病毒可以供(gong)具(ju)有溶瘤作(zuo)用(yong)的毒素(su)分(fen)子殺(sha)傷(shang)肿瘤细胞，同(tong)时還(hai)可以釋(shi)放(fang)胞内抗(kang)原(yuan)，使抗原刺(ci)激(ji)免(mian)疫(yi)系(xi)統(tong)产生(sheng)先(xian)天(tian)性免疫應(ying)答(da)，消(xiao)除(chu)殘(can)余(yu)的癌(ai)细胞，以内外(wai)夾(jia)擊(ji)之勢(shi)对抗狡(jiao)猾(hua)的癌细胞。

早(zao)在2004年，首款溶瘤病毒疗法就在拉(la)脫(tuo)維(wei)亞(ya)获批上市。不过，由于疗效(xiao)一般(ban)，这款药物(wu)的获批并没能(neng)引(yin)爆溶瘤病毒疗法热潮。

直(zhi)到2015年，安(an)进的溶瘤病毒疗法T-Vec获批上市，成为美國(guo)首个获批的溶瘤病毒疗法，溶瘤病毒的概(gai)念(nian)才(cai)開(kai)始(shi)逐(zhu)漸(jian)火热。

同时，隨(sui)著(zhu)(zhe)PD-1抑(yi)制劑(ji)开始嶄(zhan)露(lu)頭(tou)角(jiao)，与PD-抑制剂聯(lian)用具有巨(ju)大(da)潛(qian)力(li)的溶瘤病毒疗法，进一步(bu)吸(xi)引了不少(shao)关注。

我(wo)們(men)知(zhi)道(dao)，到达肿瘤细胞的溶瘤病毒，会在肿瘤细胞内大量(liang)复制并裂(lie)解，释放的病毒顆(ke)粒(li)会进一步感(gan)染(ran)周(zhou)圍(wei)的肿瘤细胞，觸(chu)发身(shen)體(ti)的免疫系统攻(gong)击肿瘤，從(cong)而将“冷(leng)肿瘤”變(bian)为“热肿瘤”。

而PD-1单药效果相(xiang)对有限(xian)，大部分癌種(zhong)仅有20%-30%的患(huan)者存(cun)在免疫应答。問(wen)題(ti)之一就在于，“冷肿瘤”抑制了免疫檢(jian)查(zha)點(dian)的作用。这也就决定了，其和(he)PD-1抑制剂联用会有很(hen)好(hao)的效果。

鑒(jian)于溶瘤病毒展(zhan)示(shi)出(chu)的潜力，海(hai)外大药企(qi)紛(fen)纷布局(ju)溶瘤病毒。

2016年BMS以9.36亿美元获得Psioxus Therapeutics开发的NG-348的全(quan)球(qiu)商(shang)業(ye)許(xu)可；2018年2月默(mo)沙(sha)東(dong)3.94亿美元收(shou)購(gou)Viralytics；2018年5月強(qiang)生以10.4亿美元收购BeneVir......

在溶瘤病毒疗法的热潮中，Oncorus也受到了前所未有的追捧。

02 Oncorus的高(gao)光(guang)前半(ban)生

将时間(jian)拉回(hui)到2015年，一些(xie)嗅(xiu)覺(jiao)敏(min)銳(rui)的人，嗅到了潜藏(zang)在溶瘤病毒领域的機(ji)会。比(bi)如藍(lan)鳥(niao)生物的前CSO Mitchell Finer，其在2015年成立(li)了Oncorus公司。

当时，围繞(rao)着溶瘤病毒疗法，Oncorus公司建(jian)立了单純(chun)皰(pao)疹(zhen)病毒（HSV）技术平(ping)臺(tai)，其能夠(gou)将健(jian)康(kang)细胞中存在但(dan)肿瘤细胞中不存在的微(wei)RNA ( miRNA) 結(jie)合(he)位(wei)点，整合到HSV复制必須(xu)的基因中，使得这些HSV病毒只在肿瘤细胞中复制，而不会在健康組(zu)織(zhi)中复制。

Oncorus公司希(xi)望(wang)借(jie)此平台，克服(fu)溶瘤病毒疗法疗效和安全性难兩(liang)全的问题。

ONCR-177是基于这个平台研发的一款溶瘤病毒疗法，它(ta)攜(xie)带IL-12、CCL4、FLT3L、CTLA-4和PD-1拮(jie)抗剂五(wu)种转基因，能够刺激人体多(duo)种免疫反(fan)应。早期的临床前期數(shu)據(ju)顯(xian)示，ONCR-177对小(xiao)鼠(shu)黑(hei)色(se)素瘤、淋(lin)巴(ba)瘤以及(ji)结腸(chang)癌瘤均(jun)有積(ji)極(ji)的治(zhi)疗作用。

憑(ping)借着HSV技术平台的想象(xiang)空(kong)间，2016年Oncorus被纳入美国FierceBiotech網(wang)站(zhan)評(ping)选的最“猛(meng)”的15家醫(yi)疗技术公司（Fierce 15）。

这一榜(bang)单，暗(an)含(han)着对未来幾(ji)年医药创新方向的預(yu)測(ce)，一些成长性較(jiao)高的创新药企，例如Bluebird、CRISPR Therapeutics等(deng)Biotch都曾是Fierce 15的入选企业。

到了2017年，在BioSpace评出的2017年度(du)全美20家新興(xing)生命(ming)科(ke)學(xue)公司的名(ming)单中，Oncorus再次(ci)上榜位。

这时的Oncorus是当之無(wu)愧(kui)的明星企业。

光環(huan)加(jia)身的Oncorus也吸引了大药企默沙东的注意。2020年7月，默沙东与Oncorus公司开展临床试验合作，以评估(gu) Oncorus的ONCR-177联合K药治疗晚(wan)期和/或(huo)难治性皮(pi)膚(fu)、皮下或转移(yi)性淋巴结實(shi)体瘤患者的效果。

借着这股势头，2020年10月，Oncorus成功登(deng)錄(lu)纳斯达克，发行价为15 美元/股。而在巅峰时期，Oncorus股价曾达到36美元/股，市值近10亿美元。

从拿(na)獎(jiang)拿到手(shou)軟(ruan)，到收获大药企的关注，再到成功上市，Oncorus前半生过得順(shun)风顺水(shui)。

03 倒(dao)在黎(li)明前的明星公司

或许，也是资本的推波助澜，Oncorus加速(su)向前。但溶瘤病毒病毒这一賽(sai)道依(yi)然处于早期阶段，盲(mang)目(mu)樂(le)观的结果或许是慘(can)痛(tong)的。Oncorus最終(zhong)的命运是高开低(di)走，打(da)击不断而来。

率(lv)先而至(zhi)的沖(chong)击是，公司的拳(quan)头产品ONCR-177，临床数据不及预期。

2021年11月，Oncorus在SITC上公布了ONCR-177的一期临床数据。在8例使用2期推薦(jian)剂量单药治疗4周的患者中，只有1例患者出現(xian)了PR（部分緩(huan)解），1例SD（疾(ji)病穩(wen)定），剩下的6位患者都出现了疾病进展。

对ONCR-1771的这一早期临床表(biao)现，投资者显然并不满意。所以在数据公布后，公司股价大跌(die)45.49%。

当然了，考(kao)慮(lv)到这项临床试验入组患者的大部分都是晚期末(mo)线病人，并且(qie)试验也处于相当早期的阶段，所以并不能因此对ONCR-1771的效果妄(wang)下定論(lun)。

不过真(zhen)正让投资者恐(kong)慌(huang)的是，Oncorus本应在2022年第(di)三(san)季(ji)度公布的ONCR-177最新Ⅰ期数据，卻(que)并没有如期而至。相反，投资者却等来的却是ONCR-177项目被砍掉的消息(xi)。

2022年11月，Oncorus表示由于现金流(liu)緊(jin)張(zhang)，将砍掉ONCR-177项目。事实上，Oncorus放棄(qi)的不仅仅是ONCR-1771项目，而是HSV技术平台。

Oncorus的研发重点已(yi)经转移到了升(sheng)級(ji)版(ban)的溶瘤病毒研发平台--自擴(kuo)增(zeng)RNA平台。自扩增RNA平台可以将杀死癌细胞的病毒RNA基因组封(feng)裝(zhuang)在脂(zhi)質(zhi)纳米(mi)颗粒或 LNP 中，从而创建 vRNA/LNP免疫疗法。

理论上来说，LNP应該(gai)会比天然病毒衣(yi)殼(ke)具有更(geng)低的免疫原性，能够避(bi)开宿(xiu)主(zhu)免疫反应，将药物带到肿瘤部位。

基于这一平台，Oncorus研发了ONCR-021 和 ONCR-788。Oncorus表示将于2023年年中提(ti)交(jiao)ONCR-021 的临床试验申(shen)請(qing)。在一些人看来这款产品，有可能会改(gai)变Oncorus的命运。

遺(yi)憾(han)的是，资本市场并没有給(gei)Oncorus更多的试错机会。在现金流短(duan)缺(que)的情(qing)況(kuang)下，Oncorus已经没有资金繼(ji)續(xu)支(zhi)撐(cheng)ONCR-021的临床试验。

6月1日，为了应对籌(chou)集額(e)外资金等方面(mian)的挑(tiao)戰(zhan)，Oncorus宣董(dong)事会已批準(zhun)裁(cai)员約(yue)55名员工(gong)，其中甚(shen)至还包(bao)括(kuo)公司的核心高管CEO、COO、CMO。这基本上意味(wei)着，Oncorus已经成为一个空壳公司。

此外，Oncorus董事会于6月16日批准了公司的清(qing)算(suan)計(ji)劃(hua)，Oncorus的股票(piao)定于2023年6月20日停(ting)牌。如今，Oncorus股价仅剩0.13美元/股，公司市值也縮(suo)水至343万美元。

裁员、砍管线、退市，一家曾经的明星公司就此走到了生命的终点。

04 错失溶瘤病毒疗法的时代(dai)

Oncorus如今的结局也并不完(wan)全出乎(hu)意料(liao)，因为当下整个溶瘤病毒的赛道发展都不算顺利(li)。

目前，全球範(fan)围内获批的溶瘤病毒药物仅有4款，而这四款药物上市后的表现都较为一般。

拿安进的溶瘤病毒产品T-VEC来说，其在上市后的銷(xiao)售(shou)额不及预期。2017年，T-VEC的销售额仅为 4233 万美元。

这一溶瘤病毒产品销量不佳(jia)背(bei)后的原因在于，T-VEC全身活(huo)性有限疗效一般，并且適(shi)应癥(zheng)狹(xia)小，只在于黑色素瘤这单一瘤种之上。

即便是联合K药，T-VEC的表现也并不算太(tai)好。在一项T-VEC联合K药治疗不可切(qie)除皮肤黑色素瘤的III期临床试验中，盡(jin)管T-VEC组的PFS在数值上高于安慰(wei)剂组（14.3个月vs 8.5个月），但中位PFS没有显著改善(shan)，研究组之间的OS差(cha)異(yi)也并不显著。

事实上，雖(sui)然经过几十(shi)年的探(tan)索(suo)，但如今的溶瘤病毒疗法仍然有一些难关有待(dai)突(tu)破(po)。

比如，病毒的遞(di)送(song)一直以来都是个难解决的问题。虽然溶瘤病毒经过改造，已经成为了病毒战士(shi)，但在免疫系统眼(yan)裏(li)，溶瘤病毒还是敵(di)人。

所以当溶瘤病毒经系统给药到达血(xue)液(ye)后，免疫系统会快(kuai)速捕(bu)获并吞(tun)噬(shi)溶瘤病毒，这也就使得真正能发揮(hui)作用的溶瘤病毒并不多。

除此之外，溶瘤病毒还存在着瘤内给药困难、缺乏(fa)生物標(biao)誌(zhi)物等难题。

当然了，这也并不意味着溶瘤病毒领域不存在机会。目前仍然有不少玩(wan)家在这一领域不断探索。

仅在国内，就有乐普(pu)生物、阿(e)諾(nuo)医药、康弘(hong)药业、濱(bin)会生物、中生集團(tuan)、亦(yi)诺微等眾(zhong)多玩家的溶瘤病毒疗法，处于临床研发阶段。

科学的发展向来是螺(luo)旋(xuan)上升的，相信(xin)只要(yao)仍然有玩家在这一领域不断深(shen)耕(geng)，溶瘤病毒疗法就还存在着逆(ni)襲(xi)的机会。

但很遗憾，这一切，已经不屬(shu)于Oncorus。返(fan)回搜(sou)狐(hu)，查看更多

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