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huamianbeijing：sanguoticai，jingmeihuamian，gaohaiyuanduchangjing，Djianmo，rangnishenlinqijingganshouzhensanguo！ruanjianzhongdegezhongxinxifeichangqiquan，shininenggouziyoudimaiche。erciyuanfenggebeijingrangwanjiadezhandougengjiadejingcai，qiangdadeerciyuanshaonvyingxiongrangzhandougengjiadeciji！dian“ma”zijiukeyixuanzelequankaoyunying，jueduigongpingjingzheng，yichangbisaishijianhenduan，suishikeyilai；GLP-1爆(bao)火(huo)2023：神(shen)藥(yao)顯(xian)雛(chu)形(xing)，爭(zheng)奪(duo)引(yin)內(nei)卷(juan)

2023年(nian)過(guo)半(ban)，如(ru)果(guo)要(yao)從(cong)創(chuang)新(xin)药角(jiao)度(du)做(zuo)壹(yi)份(fen)總(zong)結(jie)，什(shen)麽(me)賽(sai)道(dao)、哪(na)類(lei)药物(wu)會(hui)是(shi)“當(dang)紅(hong)炸(zha)子(zi)雞(ji)”？答(da)案(an)一定(ding)是GLP-1类药物。

原(yuan)本(ben)用(yong)於(yu)治(zhi)療(liao)二(er)型(xing)糖(tang)尿(niao)病(bing)的(de)药物，在(zai)國(guo)内社(she)交(jiao)媒(mei)體(ti)上(shang)，關(guan)于司(si)美(mei)格(ge)魯(lu)肽(tai)的減(jian)肥(fei)奇(qi)效(xiao)，甚(shen)至(zhi)引發(fa)了(le)一股(gu)搶(qiang)药風(feng)潮(chao)，甚至有(you)人(ren)靠(kao)偽(wei)裝(zhuang)成(cheng)糖尿病人，獲(huo)取(qu)還(hai)沒(mei)有获批(pi)减肥適(shi)應(ying)癥(zheng)的最(zui)新药物。

事(shi)實(shi)上，在减肥方(fang)面(mian)的奇效，反(fan)而(er)引起(qi)了大(da)眾(zhong)對(dui)GLP-1类药物的誤(wu)解(jie)。

一方面，雖(sui)然(ran)以(yi)司美格鲁肽為(wei)代(dai)表(biao)的药物產(chan)品(pin)讓(rang)GLP-1靶(ba)點(dian)火爆全(quan)球(qiu)，但(dan)它(ta)本質(zhi)屬(shu)于一種(zhong)由(you)腸(chang)道系(xi)統(tong)L細(xi)胞(bao)分(fen)泌(mi)的肠促(cu)胰(yi)島(dao)素(su)，在多(duo)种復(fu)合(he)作(zuo)用下(xia)影(ying)響(xiang)胰岛素分泌，進(jin)而影响血(xue)糖和(he)消(xiao)化(hua)，产生(sheng)一系列(lie)作用，减肥僅(jin)仅是其(qi)中(zhong)之(zhi)一，其适应症正(zheng)在向(xiang)肝(gan)病甚至阿(e)爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)症延(yan)伸(shen)。其全稱(cheng)为Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA，也(ye)就(jiu)是GLP-1胰高(gao)血糖素樣(yang)肽-1受(shou)体。

2022年，GLP-1市(shi)場(chang)規(gui)模(mo)超(chao)过胰岛素，領(ling)跑(pao)整(zheng)個(ge)糖尿病治疗市场。一个數(shu)據(ju)證(zheng)明(ming)是，使(shi)用GLP-1类药物的糖尿病患(huan)者(zhe)比(bi)重(zhong)只(zhi)有9%，但卻(que)貢(gong)獻(xian)了31%的市场份額(e)。不(bu)过，因(yin)为它需(xu)要刺(ci)激(ji)胰岛素分泌才(cai)能(neng)起效，因此(ci)对胰岛功(gong)能完(wan)全失(shi)效的1型糖尿病人不适用。

另(ling)一方面，GLP-1往(wang)往不是單(dan)一的应用靶点，根(gen)据药智(zhi)網(wang)统計(ji)数据，全球GLP-1靶点在研(yan)管(guan)線(xian)有184項(xiang)，其中单靶点、雙(shuang)靶点、三(san)靶点和多靶点的药物数量(liang)，分別(bie)達(da)到(dao)了97项、60项、21项和6项。所(suo)謂(wei)双靶点和更(geng)多靶点，是指(zhi)GLP-1/GIP双靶点、GLP/GIP/GCGR三靶点等(deng)多个靶点共(gong)同(tong)作用機(ji)制(zhi)下的药物。

比如，另一种肠促胰岛素，葡(pu)萄(tao)糖依(yi)賴(lai)性(xing)促胰岛素分泌多肽（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP），其实是醫(yi)疗界(jie)发現(xian)的第(di)一种肠促胰岛素，GLP-1是第二种。从现有研究(jiu)來(lai)看(kan)，其疗效排(pai)序(xu)是三靶点大于双靶点大于单靶点，但药物開(kai)发難(nan)度、落(luo)地(di)进度和商(shang)業(ye)化程(cheng)度則(ze)反过来，由单靶点领銜(xian)。

無(wu)論(lun)如何(he)，GLP-1药物自(zi)2022年爆发式(shi)增(zeng)長(chang)以来，在2023年相(xiang)繼(ji)迎(ying)来重大突(tu)破(po)。药企(qi)争相將(jiang)這(zhe)塊(kuai)璞(pu)玉(yu)收(shou)入(ru)囊(nang)中，不仅仅是因为其现有适应症的廣(guang)大市场，更是因为其管线潛(qian)力(li)巨(ju)大，堪(kan)称“多才多藝(yi)”。一场面向高增长领域(yu)的追(zhui)逐(zhu)戰(zhan)，才剛(gang)刚上演(yan)。

諾(nuo)和诺德(de)领衔、全球公(gong)司追趕(gan)，GLP-1化身(shen)吸(xi)金(jin)利(li)器(qi)

降(jiang)糖的应用就像(xiang)“手(shou)榴(liu)彈(dan)”，但减肥让它變(bian)成了“核(he)弹頭(tou)”級(ji)别的产品。在这方面，医药界已(yi)經(jing)按(an)靶点类型和药物开发应用进度，形成三大梯(ti)隊(dui)。

第一梯队，诺和诺德，司美格鲁肽（Semaglutide），分为糖尿病註(zhu)射(she)劑(ji)型Ozempic、口(kou)服(fu)剂型Rybelsus，以及(ji)肥胖(pang)适应证的Wegvoy針(zhen)剂。

诺和诺德財(cai)報(bao)显示(shi)，2022年其司美格鲁肽产品总銷(xiao)售(shou)额达110億(yi)美元(yuan)左(zuo)右(you)，2023年一季(ji)度销售额为43亿美元左右，GLP-1“药王(wang)”之姿(zi)初(chu)显。此外(wai)，诺和诺德还擁(yong)有一款(kuan)减重适应证的GLP-1产品利拉(la)鲁肽（Liraglutide），2022年全球销售额約(yue)16亿美元。前(qian)者为第二代产品，後(hou)者为第一代产品。

第二梯队，禮(li)来替(ti)尔泊(bo)肽（Tirzepatide），GLP-1/GIP双靶点抑(yi)制剂。这款药物于2022年5月(yue)获FDA批準(zhun)用于成人二型糖尿病。在中国，其三期(qi)臨(lin)床(chuang)实驗(yan)结果刚刚公布(bu)于《Nature Medicine》，结果显示中国人群(qun)的疗效数据全面超过总人群数据，並(bing)明显超越(yue)司美格鲁肽。

礼来财报显示，替尔泊肽上市仅仅9个月，销售额便(bian)达到4.83亿美元。今(jin)年一季度，其销售额更达到5.68亿美元，市场預(yu)測(ce)其2023年的成績(ji)将突破30亿美元，成为名(ming)副(fu)其实的GLP-1领域的又(you)一棵(ke)“搖(yao)錢(qian)樹(shu)”。SVB Securities将其2030年的销售额预估(gu)为264亿美元。

因为替尔泊肽的成功，礼来市值(zhi)已突破4300亿美元，一舉(ju)超越強(qiang)生成为全球市值最高的制药企业。这也說(shuo)明，GLP-1所代表的除(chu)了销售业绩，还有資(zi)本市场的有力認(ren)可(ke)，千(qian)亿级成果正在前方等待(dai)后来者摘(zhai)取。

第三段(duan)位(wei)，礼来LY3437943（Retatrutide），GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動(dong)剂，已经于5月末(mo)啟(qi)动三期临床，是首(shou)个进入該(gai)階(jie)段的三靶点激动剂。值得(de)一提(ti)的是，它也在6月23日(ri)在中国获批肥胖适应症临床实验，其中国开发进度與(yu)海外時(shi)間(jian)差(cha)不到一个月，显示出(chu)礼来的追赶意(yi)願(yuan)，以及对中国市场的勢(shi)在必(bi)得。

这是有根据的，因为中国公司也在其中显示了自己(ji)的競(jing)争意愿。Insight数据庫(ku)显示，目(mu)前国内已有 112 款 GLP-1类新药进入临床阶段。仅仅今年上半年，申(shen)报临床的项目数量已经达到16个，而2022年全年总共也只有17个。例(li)如，信(xin)达生物的GLP-1类药物Mazdutide已经完成三期临床，華(hua)東(dong)医药、聯(lian)邦(bang)制药、麗(li)珠(zhu)集(ji)團(tuan)的司美格鲁肽仿(fang)制药进展(zhan)極(ji)快(kuai)。

由于中国市场同时具(ju)有广闊(kuo)的市场前景(jing)，和众多有力的跟(gen)进者，这裏(li)的GLP-1竞争格外激烈(lie)。在歐(ou)美市场，GLP-1已占(zhan)据降糖药市场的20%左右，在中国则仍(reng)只有个位数占比。不过，中国市场的年复合增长率(lv)达到44%，在超过700亿元的糖尿病药物市场面前，这是一个极具吸引力的增速(su)。

不过目前为止(zhi)，仅诺和诺德一家(jia)就占据了中国GLP-1市场64.4%的份额，加(jia)上礼来，兩(liang)大巨头既(ji)是中国GLP-1玩(wan)家的目標(biao)，也是对手。

一方面，GLP-1药物展示了强大的功效。6月27日晚(wan)，礼来在2023 ADA大会公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受体激动剂Retatrutide二期临床数据，结果震(zhen)驚(jing)全场。

官(guan)方数据显示，83%使用Retatrutide（每(mei)周(zhou)12 mg）的肥胖或(huo)超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少(shao)15%的体重下降；而48周后，患者平(ping)均(jun)体重减輕(qing)24.2%，这个数据战勝(sheng)了礼来自家的替尔泊肽，再(zai)度刷(shua)新减肥效果的歷(li)史(shi)紀(ji)錄(lu)。

另一方面，GLP-1及其关联靶点已经显示出巨大的前线治疗拓(tuo)展空(kong)间，在多种适应症上都(dou)可能产生出人意料(liao)的效果，这会极大擴(kuo)展其生命(ming)周期價(jia)值。

也是在这方面，GLP-1显示出出人意料的“侵(qin)略(lve)性”，不仅仅在多个用药方向展示潜力，甚至开始(shi)威(wei)脅(xie)到其他(ta)领域的药物，让“神药”的招(zhao)牌(pai)又从减肥这个作用往上擡(tai)高了幾(ji)寸(cun)。

神药遇(yu)瘋(feng)抢：适应症迅(xun)速拓展，内卷已经开始

有一个古(gu)老(lao)的故(gu)事，講(jiang)的是在淘(tao)金熱(re)时，有人另辟(pi)蹊(qi)徑(jing)，靠賣(mai)鏟(chan)子和飲(yin)用水(shui)发家致(zhi)富(fu)。但在医药领域，内卷总是以极致狀(zhuang)態(tai)呈(cheng)现。哪里有黃(huang)金，哪里就有数不清(qing)的淘金者、卖铲人和卖水者。而历史告(gao)訴(su)我(wo)們(men)，人多的地方，难免(mian)发生拥擠(ji)和踩(cai)踏(ta)。

礼来在公布Retatrutide减肥效果的数据时，“順(shun)手”公布了一組(zu)让同行(xing)后背(bei)緊(jin)繃(beng)的另外一种适应症的二期临床数据：非(fei)酒(jiu)精(jing)性脂(zhi)肪(fang)性肝炎(yan)(NASH)。结果显示，Retatrutide在8mg和12mg治疗剂量下，患者平均相对肝臟(zang)减脂率大于80%，减脂率大于等于70%的患者占比超过80%，48周时超过85%的患者肝脏脂肪变性消失。

詼(hui)諧(xie)之處(chu)在于，NASH原本也被(bei)視(shi)作机遇滿(man)满的千亿市场，Evaluate Pharm和弗(fu)若(ruo)斯(si)特(te)沙(sha)利文(wen)的研究指出，其2025年的全球市场规模即(ji)可超过350亿美元，其美国患者数量约有1500萬(wan)-3000万，中国则有5000万。

但Retatrutide作为“跨(kua)界药王”的亮(liang)相，一下子为其前景蒙(meng)上一層(ceng)陰(yin)影。受此消息(xi)影响，美股NASH药企Madrigal、Viking、Terns均在消息公布后两位数大跌(die)，A股肝病檢(jian)测龍(long)头福(fu)瑞(rui)股份6月28日收盤(pan)大跌18.21%。

究其原因，GLP-1靶点虽然现阶段以糖尿病和减肥效果出彩(cai)，但也是NASH的重要靶点。GLP-1应用範(fan)圍(wei)的扩大，有可能隱(yin)喻(yu)著(zhe)脂肪肝市场的消失——不过，更可能出现的是类似(si)于礼来的路(lu)线，以GLP-1结合其他靶点共同治疗。理(li)解了这一点之后，NASH概(gai)念(nian)股也在第二天(tian)迎来反弹。

《中国居(ju)民(min)營(ying)養(yang)与慢(man)性病状況(kuang)（2020）》报告显示，我国有超过50%的成年人超重或者肥胖。肥胖、糖尿病、心(xin)血管等代謝(xie)性疾(ji)病，本质上相互(hu)关联，这是GLP-1未(wei)来巨大前景的依仗(zhang)。礼来数据显示，Retatrutide对心血管具有明確(que)益(yi)处。

但同时，GLP-1的发展历史虽然长，突破性应用的时间却很(hen)短(duan)，作为从人类肠道中来的特殊(shu)物质，人类对它的了解并不全面。现阶段，許(xu)多問(wen)題(ti)仍等待业界解答。

例如，欧洲(zhou)药品管理局(ju)（EMA）近(jin)日指出，GLP-1药物具有潜在的引起甲(jia)状腺(xian)癌(ai)的风險(xian)。在行业，輝(hui)瑞和阿斯利康(kang)均在开发GLP-1药物过程中失利，辉瑞放(fang)棄(qi)了Lotiglipron，阿斯利康则接(jie)連(lian)拋(pao)弃GLP-1R/GCGR激动剂和GLP-1R激动剂AZD0186。

下一步(bu)，有足(zu)夠(gou)研发能力的药企依然需要关注的是，如何控(kong)制用药周期和药物半衰(shuai)期，增强安(an)全性，以及最重要的，对已经过关的药物提供(gong)产能支(zhi)持(chi)。

在国内，华东医药的利拉鲁肽肥胖适应症预计于今年内获批；信达生物通(tong)过与礼来合作，在国内双线布局瑪(ma)仕(shi)度肽的2型糖尿病和肥胖适应症，全面进入III期临床阶段，领跑国内赛道；恒(heng)瑞医药则在5月披(pi)露(lu)，两款GLP-1双靶点药物进入临床。一场盛(sheng)大的GLP-1供給(gei)側(ce)改(gai)革(ge)已经拉开序幕(mu)。

医药领域，研发总是伴(ban)隨(sui)失敗(bai)的风险。相比之下，一个具有确定性市场的靶点和药物，成为众星(xing)捧(peng)月的对象(xiang)也是情(qing)理之中。在现有研究中，发源(yuan)于人体本身的GLP-1，至今仍然只展示了想(xiang)象力的一小(xiao)部(bu)分。在它身后，一个不亞(ya)于胰岛素的全新时代，正在加速拉开大幕。

文|松(song)果财经（ID:songguocaijing1）返(fan)回(hui)搜(sou)狐(hu)，查(zha)看更多

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