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<随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c>阿(e)爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)病(bing)研(yan)究(jiu)獲(huo)重(zhong)大(da)突(tu)破(po)，臨(lin)床(chuang)研究證(zheng)實(shi)，調(tiao)節(jie)腸(chang)道(dao)菌(jun)群(qun)有(you)望(wang)治(zhi)療(liao)神(shen)經(jing)退(tui)行(xing)性(xing)疾(ji)病

老(lao)齡(ling)化(hua)背(bei)景(jing)下(xia)，以(yi)阿尔茨海默病為(wei)代(dai)表(biao)的(de)認(ren)知(zhi)障(zhang)礙(ai)疾病將(jiang)成(cheng)为未(wei)來(lai)人(ren)類(lei)要(yao)面(mian)临的重大衛(wei)生(sheng)健(jian)康(kang)挑(tiao)戰(zhan)。尤(you)其(qi)隨(sui)著(zhe)生活(huo)質(zhi)量(liang)的提(ti)高(gao)，人們(men)開(kai)始(shi)重新(xin)審(shen)視(shi)生命(ming)、身(shen)心(xin)健康這(zhe)些(xie)重大的人生課(ke)題(ti)。

阿尔茨海默病是(shi)癡(chi)呆(dai)中(zhong)最(zui)常(chang)見(jian)的类型(xing)，早(zao)期(qi)跡(ji)象(xiang)往(wang)往是近(jin)期記(ji)憶(yi)丟(diu)失(shi)。其不(bu)僅(jin)會(hui)逐(zhu)步(bu)侵(qin)蝕(shi)患(huan)者(zhe)的记忆能(neng)力(li)，還(hai)会損(sun)害(hai)患者的认知能力、溝(gou)通(tong)能力和(he)行動(dong)能力，給(gei)患者、家(jia)庭(ting)乃(nai)至(zhi)社(she)会帶(dai)来沈(chen)重的经濟(ji)和精(jing)神負(fu)擔(dan)。

目(mu)前(qian)，中國(guo)約(yue)有1000萬(wan)阿尔茨海默病患者，这也(ye)意(yi)味(wei)着，每(mei)10個(ge)65歲(sui)以上(shang)的老人中，就(jiu)有壹(yi)位(wei)深(shen)受(shou)阿尔茨海默病折(zhe)磨(mo)；随着老龄化進(jin)程(cheng)加(jia)快(kuai)，患病人數(shu)逐年(nian)遞(di)增(zeng)，預(yu)計(ji)到(dao)2050年这一数字(zi)将攀(pan)升(sheng)至4000万。

人类發(fa)現(xian)阿尔茨海默病至今(jin)已(yi)有上百(bai)年歷(li)史(shi)，在(zai)此(ci)期間(jian)，學(xue)界(jie)一直(zhi)在探(tan)查(zha)該(gai)病背後(hou)的疾病機(ji)理(li)以期发现一些理想(xiang)的治疗靶(ba)點(dian)，並(bing)提出(chu)了(le)諸(zhu)多(duo)疾病机制(zhi)理論(lun)，但(dan)是，任(ren)一針(zhen)對(dui)这些單(dan)一机制的藥(yao)物(wu)开发思(si)路(lu)，均(jun)未能找(zhao)到能夠(gou)使(shi)患者明(ming)顯(xian)获益(yi)的疗法(fa)。

因(yin)此，參(can)與(yu)到多个阿尔茨海默病机制的“腦(nao)肠軸(zhou)”通路，近十(shi)幾(ji)年来逐漸(jian)受到学界的重视。并且(qie)最近，该理论再(zai)次(ci)迎(ying)来了新的突破——2023年1月(yue)，由(you)華(hua)盛(sheng)頓(dun)大学醫(yi)学院(yuan)David M. Holtzman領(ling)銜(xian)的研究團(tuan)隊(dui)，首(shou)次证实肠道微(wei)生物会促(cu)进阿尔茨海默病相(xiang)關(guan)的tau蛋(dan)白(bai)病變(bian)，为“脑肠轴”通路廣(guang)泛(fan)参与到阿尔茨海默病的核(he)心疾病成因提供(gong)了一大力证。

作(zuo)为全(quan)球(qiu)擁(yong)有最大阿尔茨海默病患者群體(ti)的国家，我(wo)国药企(qi)也一直走(zou)在了该疾病理论創(chuang)新和药物研发的前列(lie)。2019年，由綠(lv)谷(gu)（上海）医药科(ke)技(ji)有限(xian)公(gong)司(si)（以下簡(jian)稱(cheng)“绿谷”）历经二(er)十多年研发成功(gong)的创新药甘(gan)露(lu)特(te)鈉(na)膠(jiao)囊(nang)（GV-971，商(shang)品(pin)名(ming)：九(jiu)期一）正(zheng)式(shi)上市(shi)，是国際(ji)首个脑肠轴机制阿尔茨海默病治疗新药。2022年，该药物进入(ru)中国国家医保(bao)目錄(lu)，有望惠(hui)及(ji)更(geng)多的认知障碍患者。

新疗法的出现，既(ji)给阿尔茨海默病药物研发领域(yu)带来了新的思路，也给許(xu)多患者带来了新的希(xi)望。但是，对於(yu)阿尔茨海默病，如(ru)果(guo)沒(mei)有正確(que)的疾病认識(shi)和恰(qia)當(dang)的幹(gan)预時(shi)机，再好(hao)的疗法，带来的治疗效(xiao)果也可(ke)能收(shou)效甚(shen)微。为此，筆(bi)者專(zhuan)訪(fang)了广州(zhou)医科大学附(fu)屬(shu)第(di)二医院劉(liu)軍(jun)教(jiao)授(shou)以及绿谷首席(xi)執(zhi)行官(guan)李(li)金(jin)河(he)，共(gong)同(tong)探討(tao)如何(he)正确认识阿尔茨海默病的防(fang)与治，以及近兩(liang)年阿尔茨海默病病理研究及药物研发的最新进展(zhan)。

专家：輕(qing)度(du)认知损害不可忽(hu)视，阿尔茨海默病早干预是关鍵(jian)

作为中国医師(shi)協(xie)会神经病学分(fen)会认知障碍专業(ye)委(wei)員(yuan)会委员以及中国康復(fu)学会阿尔茨海默病专委会副(fu)主(zhu)任委员，刘军教授在痴呆与认知功能障碍疾病具(ju)有較(jiao)高的学術(shu)造(zao)詣(yi)和临床经驗(yan)。

他(ta)表示(shi)，目前我国大眾(zhong)对阿尔茨海默病的认识还十分有限，從(cong)門(men)診(zhen)的情(qing)況(kuang)来看(kan)，患者往往由于确诊时间過(guo)晚(wan)而(er)錯(cuo)过了最佳(jia)干预时机。“很(hen)多老年人出现记忆衰(shuai)退等(deng)认知功能下降(jiang)迹象时，往往将其视为正常衰老现象，或(huo)者对痴呆癥(zheng)抱(bao)有羞(xiu)恥(chi)感(gan)，拒(ju)絕(jue)就诊。直到老人出现了極(ji)嚴(yan)重痴呆症狀(zhuang)，才(cai)被(bei)子(zi)女(nv)领着来医院就诊、檢(jian)查，然(ran)而此时患者已进入中重度，治疗效果有限。”《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研報(bao)告(gao)（2021）》显示，近六(liu)成患者在出现症状后才首次就诊。

由于痴呆具有不可逆(ni)性，因此越(yue)早治疗越能控(kong)制病程、延(yan)緩(huan)疾病进展。《柳(liu)葉(ye)刀(dao)》国际痴呆症预防、干预和護(hu)理委员会公布(bu)，全球超(chao)过三(san)分之(zhi)一的痴呆症病例(li)，可通过干预危(wei)險(xian)因素(su)的方(fang)法得(de)到预防。报告对于干预过程进行数據(ju)模(mo)擬(ni)发现，采(cai)用(yong)公共卫生预防策(ce)略(lve)可使未来10年的痴呆发病率(lv)下降30%，使痴呆症发病延遲(chi)5至10年。

刘军教授強(qiang)调，“家裏(li)有老年人的家庭要多加重视，如经常出现记忆力下降、性格(ge)改(gai)变、語(yu)言(yan)表達(da)障碍、时间/空(kong)间认知障碍等早期症状，需(xu)要提高警(jing)惕(ti)及时就医。尤其是在50岁左(zuo)右(you)人群中，如果过往有阿尔茨海默病陽(yang)性家族(zu)史，可以更早地(di)在每年体检中加入篩(shai)查項(xiang)目，及早发现和治疗。”

药物研发正向(xiang)“整(zheng)体觀(guan)”轉(zhuan)換(huan)

作为世(shi)界十大死(si)亡(wang)病因之一，人类与阿尔茨海默病对抗(kang)至今一百多年，其发病机制目前还在探索(suo)中。

此前主流(liu)科学界认为，阿尔茨海默病的发病机制之一来自(zi)病人脑內(nei)β-澱(dian)粉(fen)樣(yang)蛋白（Aβ）的不斷(duan)沉積(ji)，最終(zhong)在神经元(yuan)周(zhou)邊(bian)形(xing)成一塊(kuai)块深色(se)的斑(ban)块，阻(zu)碍神经功能。但过去(qu)十几年内，针对Aβ和Tau纖(xian)維(wei)纏(chan)結(jie)这種(zhong)定(ding)向靶点的治疗效果并不明显，临床試(shi)验失敗(bai)率高。目前，整体阿尔茨海默病的药物研发正从对症治疗转向针对病程改变的疾病修(xiu)飾(shi)类药物，从以往靶向大脑局(ju)部(bu)向多靶点、整体观治疗转变。此外(wai)，国际上已有较多處(chu)于临床3期研究階(jie)段(duan)的药物从免(mian)疫(yi)、代謝(xie)、血(xue)管(guan)、氧(yang)化應(ying)激(ji)、神经炎(yan)症、脑肠轴等多个角(jiao)度来广泛探索阿尔茨海默病治疗的新方向。

业内专家分析(xi)，这是由于阿尔茨海默病是一种病程漫(man)長(chang)、病理机制极其复雜(za)的疾病。早在临床出现症状的前20年，患者脑部就已经出现许多病理改变。阿尔茨海默病的发病机制极其复杂，除(chu)长期以来備(bei)受关註(zhu)的Aβ和Tau外，神经炎症、代谢紊(wen)亂(luan)、線(xian)粒(li)体损傷(shang)、氧化应激都(dou)会是发病的重要机制。

在此背景下，慢(man)性复杂疾病药物研发模式正在向“整体观”转换。绿谷首席执行官李金河表示，阿尔茨海默病作为慢性复杂疾病可能涉(she)及全身系(xi)統(tong)，治疗上不能只(zhi)见疾病不见人，只针对单一靶点“頭(tou)痛(tong)医头腳(jiao)痛医脚”，需要理论突破和转变治疗理念(nian)，采取(qu)整体观为基(ji)礎(chu)的治疗策略。

世界卫生組(zu)織(zhi)给健康下的定義(yi)为，“健康不仅为疾病或羸(lei)弱(ruo)之消(xiao)除，而系体格，精神与社会之完(wan)全健康状態(tai)。”李金河表示，要实现全身健康状态，就要以整体观实现对人整体的健康的管理方案(an)。绿谷相信(xin)，以整体观的理念开发药物来治疗慢性复杂疾病，实际上体现了对健康的定义，也就是全人健康。

GV-971或为患者带来新曙(shu)光(guang)

对于近千(qian)万阿尔茨海默病家庭而言，最欣(xin)慰(wei)的莫(mo)过于看到治疗的曙光。

然而，由于发病机制尚(shang)未明确，阿尔茨海默病现有药物均只能缓解(jie)临床症状，改善(shan)或逆转病理进程的药物尚未問(wen)世。而且，自2003年以来，全球範(fan)圍(wei)内长达16年無(wu)新药上市。直到2019年，国家药監(jian)局批(pi)準(zhun)我国自主研发的创新药甘露特钠胶囊（GV-971，商品名：九期一）上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。据悉(xi)，GV-971研发历经22年，期间通过临床I期、II期和III期试验，并于2022年正式进入中国国家医保目录。

傳(chuan)统的阿尔茨海默病治疗药物都是对症治疗的属性，这些药可以短(duan)期改善症状，但长期使用并不能延缓阿尔茨海默病的病程发展，这在很大程度上影(ying)響(xiang)了患者的治疗信心。《2019中国阿尔茨海默病患者家庭生存(cun)状况调研报告》显示，63.71%的患者因为现有药物治疗效果不明显停(ting)药，38.61%的患者由于药物副作用太(tai)明显不能堅(jian)持(chi)服(fu)用，91.52%的患者期待(dai)更有效的阿尔茨海默病治疗药物。

作为国内兼(jian)具改善症状和病程改变作用的创新药，GV-971或将为千万阿尔茨海默病患者带来新的治疗希望。

李金河介(jie)紹(shao)，GV-971是首个靶向脑肠轴的阿尔茨海默病治疗修饰药物，通过调节肠道菌群失衡(heng)状态、重塑(su)机体免疫穩(wen)态，減(jian)轻脑内炎症，改善认知功能，进而达到治疗阿尔茨海默病的效果。

目前，在阿尔茨海默病药物研发的“大航(hang)海”时代，“脑肠轴”是一个日(ri)益受到关注的新興(xing)研究方向。肠道菌群被譽(yu)为人类的“第二基因组、人类腹(fu)脑”，影响着人的神经发育(yu)和认知功能的各(ge)个阶段。因此，脑肠轴很可能是在认知健康的一个交(jiao)匯(hui)处。近年来，越来越多的研究显示肠道菌群与机体的多种疾病密(mi)切(qie)相关，特別(bie)是与包(bao)括(kuo)阿尔茨海默病在内的多种神经退行性疾病密切相关。

2020年11月，瑞(rui)士(shi)与意大利(li)科学家发表于《阿尔茨海默病期刊(kan)》的一篇(pian)论文(wen)中，研究人员发现受试者脑中的Aβ沉积水(shui)平(ping)与血液(ye)内脂(zhi)多糖(tang)、醋(cu)酸(suan)、戊(wu)酸的水平成正相关——这些物质都由肠道菌群所(suo)產(chan)生。此项研究被视为将阿尔茨海默病与肠道菌群聯(lian)系在一起(qi)的有力证据。

2023年1月，前文中提及的David M. Holtzman团队在頂(ding)級(ji)期刊《科学》发表重要研究成果，进一步证实了肠道菌群的变化会广泛参与到阿尔茨海默病的核心病理进展之中。

这项小(xiao)鼠(shu)研究发现，肠道菌群失衡，可产生影响外周免疫細(xi)胞(bao)的细菌代谢物，外周免疫细胞受到影响后，进而促进中樞(shu)神经系统炎症，導(dao)致(zhi)大脑中Tau聚(ju)集(ji)和神经退行性变。而短期抗生素处理或者无菌條(tiao)件(jian)飼(si)養(yang)，可重塑或消除肠道菌群并减少(shao)其代谢产物，从而发揮(hui)神经保护作用，减少Tau聚集和神经退行性变。并且该研究也发现，APOE基因亞(ya)型的不同也导致实验结果的差(cha)異(yi)，证实肠道菌群以APOE基因型依(yi)賴(lai)的方式促进了tau蛋白介导的神经变性。

这一发现为肠道菌群参与tau病理提供了充(chong)分的证据。阿尔茨海默病具有三大病理特征(zheng)：由Aβ構(gou)成的斑块（Aβ病理），由超磷(lin)酸化tau蛋白形成的神经纤维缠结（tau病理），以及导致神经变性的神经炎症。此前，动物研究主要集中在肠道菌群的改变如何影响Aβ病理，而这一研究補(bu)齊(qi)了肠道菌群与阿尔茨海默病之间关系的一大空白，进一步說(shuo)明了肠道菌群与阿尔茨海默病三大病理特征的关系，更是为干预肠道菌群在预防和治疗阿尔茨海默病中发挥的重要作用奠(dian)定了基础。

那(na)麽(me)，如何有效地、全面地调节肠道菌群呢(ne)？此前三百多个临床研究均已失败告终，GV-971是如何获得成功的呢？

实际上，这与GV-971作为寡(gua)糖分子的新治疗机制有关。作为一个寡糖类药物，GV-971通过广泛、雙(shuang)向地调节肠道菌群，减少菌群异常代谢产物，广泛的降低(di)脑内炎症因子的表达，从而降低脑内神经炎症。同时，少量的GV-971还可以直接(jie)入血、入脑，与脑内的Aβ直接结合(he)，抑(yi)制其聚集，促进其解聚，从而减少脑内Aβ斑块的沉积。

李金河进一步闡(chan)釋(shi)道，“糖类在调节肠道菌群方面有獨(du)特優(you)勢(shi)。糖类不仅能够作为營(ying)养源(yuan)而被肠道菌群選(xuan)擇(ze)性利用，同时也可以影响菌群，对肠黏(nian)膜(mo)及局部免疫反(fan)应产生影响，进而调节机体的整体功能。”他强调，“糖类参与人体多种生理过程，并和包括惡(e)性腫(zhong)瘤(liu)、心血管疾病、免疫疾病等在内的多种复杂性疾病的发生发展密切相关。”

绿谷基于脑肠轴理论研究的突破，以糖鏈(lian)结构复杂多样、功能豐(feng)富(fu)，通过多种途(tu)徑(jing)调节肠道菌群及其功能，从而影响机体的免疫、代谢和神经内分泌(mi)，賦(fu)予(yu)了其治疗复杂疾病的潛(qian)质。

李金河表示，《柳叶刀》把(ba)GV-971定位为‘靶向神经炎症的疾病修饰类阿尔茨海默病治疗药物’，表明GV-971具有延缓病程的潜力。目前，基于良(liang)好的安(an)全性和临床效果，GV-971被納(na)入多种认知障碍治疗的专家共识和指(zhi)南(nan)。在药物进入中国国家医保目录后，GV-971将会进入更多中国认知障碍患者的治疗当中。而绿谷医药也将不断探索以GV-971为核心的认知健康解決(jue)方案，为全球认知健康领域貢(gong)獻(xian)中国智(zhi)慧(hui)。返(fan)回(hui)搜(sou)狐(hu)，查看更多

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