乡间小路带我回家

回家的小路

小时候,我在乡间长大,家乡的小路是我最熟悉的道路。每当我走在那条小路上,就像回到了童年的时光里,感觉仿佛回到了那些美好的日子。这些记忆在我的心中犹如一首歌,总是让我感到亲切、温暖和舒适。

小路的美丽

小路是一条宁静而美丽的路,两旁种满了树木,芬芳的花朵在路边盛开,散发着迷人的香气。小路旁边的草丛里,总是有小动物在奔跑、玩耍,这些动物们看到我时,总是害羞地躲起来,让我感到一种亲切和融入。

在小路上走着,总是能看到一些特别的景象。比如,路旁的溪流里,有着清澈的水和饱满的鱼儿,它们自由自在地畅游着,看上去无忧无虑。这些景象总是让我感到心旷神怡,让我忘却一切烦恼。

小路的回忆

小路伴随着我度过了童年的岁月,那时候我总是和小伙伴们一起在这条小路上玩耍、捉迷藏、放风筝,或者试着爬上那棵高大的树,去挑战自己的身体极限。那些回忆如此深刻,仿佛刻在我心中永不褪色。

曾经有一次,我在小路上遇到了一个老人,他给我讲了许多他自己的故事,那些故事充满了智慧和感人的情感,也让我感到了一个人生中的转折。这些轻松而愉快的时光已经过去,但是这些回忆却永远伴随着我。

小路的回家

回家的路总是特别的,这条小路也不例外。每次走在小路上,我都能感受到一种温馨和亲切,仿佛这条小路是我的家,这种感觉让我觉得我有一个归属感和安全感。当小路的尽头出现在我的眼前,我便知道,我快要回家了。

现在,我已经长大成人,不再在家乡生活,但是我依然会经常回到家乡,走那条熟悉的小路。每次走在小路上,那些美好的回忆总是如潮水般涌来,让我感到无比的幸福和满足。小路带我回家,也带我回到了我的童年岁月。

总结归纳

小路带我回家,也带我回到了我的童年岁月。在这条小路上,我度过了许多美好的时光,种满了我的回忆。这条小路也是我的归属和安全感所在,每次经过都会让我感到温馨和亲切。回家的小路,是我人生中最珍贵的一段记忆。

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圖(tu)片(pian)來(lai)源(yuan)@視(shi)覺(jiao)中(zhong)國(guo)

文(wen)|追(zhui)問(wen)NextQuestion

“見(jian)說(shuo)嵩(song)陽(yang)有仙(xian)客(ke),欲(yu)持(chi)金(jin)簡(jian)问长生(sheng)。”长生不(bu)老(lao),是(shi)人(ren)們(men)從(cong)古(gu)至(zhi)今(jin)的(de)追求(qiu)與(yu)期(qi)待(dai),最(zui)直(zhi)接(jie)的方(fang)法(fa)是保(bao)持健(jian)康(kang)、延緩(huan)衰(shuai)老。衰老是壹(yi)個(ge)目(mu)前(qian)無(wu)法終(zhong)止(zhi)、缓慢(man)而(er)復(fu)雜(za)的過(guo)程,往(wang)往伴(ban)隨(sui)著(zhu)(zhe)身(shen)體(ti)机能(neng)下(xia)降(jiang)以(yi)及(ji)各(ge)類(lei)疾(ji)病(bing)的發(fa)生。研(yan)究(jiu)衰老的生物(wu)学机制(zhi)成(cheng)為(wei)了(le)眾(zhong)多(duo)科(ke)学家(jia)關(guan)註(zhu)的重(zhong)點(dian)。

美(mei)国加(jia)州(zhou)大(da)学聖(sheng)地(di)亞(ya)哥(ge)分(fen)校(xiao)郝(hao)楠(nan)教(jiao)授(shou)團(tuan)隊(dui)題(ti)为“Engineering longevity—design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging”的工作(zuo)於(yu)2023年(nian)4月(yue)27日(ri)发表(biao)于權(quan)威(wei)期刊(kan)Science。實(shi)驗(yan)人員(yuan)以酵母菌(jun)作为研究對(dui)象(xiang),利(li)用(yong)合(he)成生物学技(ji)術(shu)設(she)计基(ji)因(yin)振(zhen)蕩(dang)器(qi)成功(gong)將(jiang)酵母细胞寿命延长82%。

?該(gai)文章(zhang)報(bao)道(dao)封(feng)面(mian)。图片来源:Science期刊官(guan)網(wang)

早(zao)在(zai)2020年郝楠教授团队就(jiu)找(zhao)到(dao)了与酵母细胞死(si)亡(wang)相(xiang)关的兩(liang)種(zhong)衰老模式(shi),分別(bie)由(you)賴(lai)氨(an)酸(suan)脫(tuo)乙(yi)酰(xian)酶(mei)Sir2蛋(dan)白(bai)和(he)血(xue)紅(hong)素(su)激(ji)活(huo)蛋白(heme activator protein,HAP)介(jie)導(dao)。“衰老模式1”中,維(wei)持基因組(zu)位(wei)点穩(wen)定(ding)性(xing)和核(he)仁(ren)稳定的Sir2失(shi)活,导致(zhi)核糖(tang)体DNA(rDNA)无法繼(ji)續(xu)维持沈(chen)默(mo),核仁擴(kuo)大、碎(sui)裂(lie),细胞死亡前產(chan)生细长子(zi)细胞;“衰老模式2”中,HAP失活导致血红素含(han)量(liang)顯(xian)著下降,線(xian)粒(li)体功能衰退(tui),细胞死亡前产生圓(yuan)形(xing)子细胞。

?图注:Sir2和HAP介导同(tong)源酵母细胞的差(cha)異(yi)性衰老。图片来源:Yang Li, et al./ Science 2020

有趣(qu)的是,在酵母细胞功能衰退走(zou)向(xiang)死亡的关鍵(jian)節(jie)点,衰老並(bing)非(fei)两种模式共(gong)同累(lei)计导致的結(jie)果(guo),酵母细胞僅(jin)仅“選(xuan)擇(ze)”其(qi)中一條(tiao)衰老通(tong)路(lu)運(yun)行(xing)直至生命消(xiao)逝(shi)。即(ji)便(bian)是生活在相同環(huan)境(jing)中具(ju)有相同遺(yi)傳(chuan)物質(zhi)的酵母细胞也(ye)會(hui)沿(yan)两种模式逐(zhu)漸(jian)衰老。約(yue)一半(ban)的细胞衰老是由于rDNA的稳定性逐渐下降,而另(ling)一部(bu)分细胞則(ze)因线粒体功能損(sun)傷(shang)、衰退而衰老。

为進(jin)一步(bu)了解(jie)两种衰老模式的特(te)点及关聯(lian),研究人员人为幹(gan)預(yu)Sir2和合成HAP的主(zhu)要(yao)成分HAP4在酵母细胞中的表達(da)。特异性敲(qiao)除(chu)Sir2後(hou),HAP活性显著增(zeng)加,血红素豐(feng)度(du)上(shang)升(sheng);特异性敲除HAP4后,rDNA沉默增加,核仁構(gou)象稳定。HAP4过度表达時(shi),大部分细胞Sir2失活,rDNA沉默減(jian)少(shao),呈(cheng)現(xian)“衰老模式1”;Sir2过度表达时,血红素含量降低(di),呈现“衰老模式2”的细胞比(bi)例(li)增加,不过Sir2过表达时還(hai)出(chu)现了第(di)三(san)种衰老模式,即同时保持高(gao)rDNA沉默和高血红素丰度,這(zhe)种细胞的寿命也更(geng)长。

?图注:计算模型(xing)揭(jie)示(shi)了Sir2-HAP回(hui)路的多重稳定性,这使(shi)设计新的衰老模式成为可(ke)能。图片来源:Yang Li, et al./ Science 2020

这一新发现讓(rang)研究人员思(si)考(kao)是否(fou)能夠(gou)通过基因編(bian)輯(ji)或(huo)化(hua)学干预等(deng)方法影(ying)響(xiang)Sir2和HAP4两种蛋白表达,进而重新编程细胞衰老方式,延缓酵母细胞衰老。他(ta)们決(jue)定从基因層(ceng)面改(gai)寫(xie)衰老回路。为了节省(sheng)时間(jian)和資(zi)源,郝楠教授团队通过计算机进行了酵母细胞衰老生物机制的模拟实验,測(ce)試(shi)实验设计,构建(jian)、修(xiu)改酵母细胞中基因回路。

?图注:构建合成基因振荡器以重新编写酵母细胞衰老过程。图片来源:Zhen Zhou, et al./ Science 2023

为了使HAP对Sir2进行強(qiang)有力(li)的正(zheng)向轉(zhuan)录調(tiao)控(kong),团队使用细胞色(se)素C1(CYC1)啟(qi)動(dong)子取(qu)代(dai)了SIR2本(ben)地启动子,该启动子被(bei)HAP结合并激活。在刪(shan)除了酵母细胞內(nei)源HAP4拷(kao)貝(bei)后,团队设计了由磷(lin)酸三酯(zhi)脱氫(qing)酶启动子(TDH3)介导的HAP4基因高转录表达的构建体,同时在受(shou)Sir2调控沉默的rDNA的非转录间隔(ge)區(qu)(NTS)亦(yi)有HAP4结构整(zheng)合插(cha)入(ru)。上述(shu)即为電(dian)路整合的全(quan)部内容(rong),二(er)者(zhe)构成負(fu)反(fan)饋(kui)回路来阻(zu)止衰老过程,即HAP升高的同时激活Sir2表达,而高濃(nong)度的Sir2会反过来抑(yi)制HAP,Sir2水(shui)平(ping)下降后rDNA不再(zai)继续沉默,表达HAP4,依(yi)次(ci)循(xun)环往复。

?图注:对照(zhao)组细胞和合成组细胞衰老进程的动態(tai)變(bian)化对比。图片来源:Zhen Zhou, et al./ Science 2023

编辑后的酵母细胞内高水平的Sir2和HAP来回切(qie)換(huan),像(xiang)时鐘(zhong)的钟擺(bai)一樣(yang)有节律(lv)地摆动,故(gu)而研究人员将其稱(cheng)为“基因振荡器”。这一“基因振荡器”驅(qu)使细胞周(zhou)期性地在两种不同的“衰老”狀(zhuang)态之(zhi)间切换,避(bi)免(mian)长时间在一个衰老过程中发展(zhan)下去(qu),从而减缓细胞的退化。

?图注:基因振荡器维持rDNA沉默和血红素生成之间的动态平衡(heng)。图片来源:Zhen Zhou, et al./ Science 2023

团队通过微(wei)流(liu)控技术和延时显微鏡(jing)来追蹤(zong)酵母细胞生命周期中的衰老过程,实验结果显示,与正常(chang)衰老的对照组酵母细胞相比,加设了“基因振荡器”的酵母细胞的寿命增加了82%,这一成果也創(chuang)造(zao)了通过遗传和化学干预延长寿命的新纪录。

郝楠教授团队并未(wei)将衰老當(dang)做(zuo)一个靜(jing)态可以被徹(che)底(di)终结的过程,不同于以往简單(dan)敲除或过表达衰老相关基因的实验,他们设定的“基因震(zhen)荡器”有效减缓了酵母细胞衰老的进展,显著增长了细胞寿命。细胞不同于电路板(ban),由軟(ruan)物质构成,具有内在的变异和进化能力,即使沒(mei)有外(wai)部刺(ci)激也能发生变异。

这項(xiang)工作的发布(bu),不仅標(biao)誌(zhi)着在衰老机制上科学家们又(you)跨(kua)出了关键一步,同时也为使用合成生物学技术延长复杂生物寿命奠(dian)定了基礎(chu),正如(ru)Science的高級(ji)编辑L. Bryan Ray博(bo)士(shi)说的那(na)样:“酵母细胞有一个转录切换開(kai)关,导致它(ta)们以两种命运中的一种死亡:一种是通过细胞核衰退导致死亡,另一种是通过线粒体衰亡。通过将这种转录开关重新連(lian)接成一个负反馈回路,Zhou等人能够使酵母细胞在这两种状态之间摆动,并将其寿命延长82%。这些(xie)结果代表着向使用工程原(yuan)则设计控制复杂生物性状的合成基因回路邁(mai)进了一步。”

參(can)考文獻(xian):返(fan)回搜(sou)狐(hu),查(zha)看(kan)更多

[1]Zhou, Z., Liu, Y., Feng, Y., Klepin, S., Tsimring, L. S., Pillus, L., Hasty, J., & Hao, N. (2023). Engineering longevity-design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging. Science (New York, N.Y.), 380(6643), 376–381. [2]Li, Y., Jiang, Y., Paxman, J., O'Laughlin, R., Klepin, S., Zhu, Y., Pillus, L., Tsimring, L. S., Hasty, J., & Hao, N. (2020). A programmable fate decision landscape underlies single-cell aging in yeast. Science (New York, N.Y.), 369(6501), 325–329.

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发布于:四川成都蒲江县