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【xiangchidedouyou】000duozhongchanpin，xiangchidedounengzaizhelizhaodao。weimeichangjingjinlinli，jishijiaoyichengbuqi。gukexunianmansui；meicizaizhanshenglejiangshizhihoujiuhuiyougezhongjiangli，zhexiejianglishirangnijiesuoxinzhiwude，feichangzhongyao。canyugezhongjiuhui，jieshigengduodepengyou，zaizheligendajiahudong，tanxiagengduodeshengyi。首(shou)個(ge)人(ren)類(lei)胚(pei)胎(tai)模(mo)型(xing)生(sheng)成(cheng)，流(liu)水(shui)線(xian)“造(zao)人”成真(zhen)？

首个人类胚胎模型生成，流水线“造人”成真？

當(dang)地(di)時(shi)間(jian)6月(yue)14日(ri)，在(zai)美(mei)國(guo)波(bo)士(shi)頓(dun)舉(ju)行(xing)的(de)国際(ji)幹(gan)細(xi)胞(bao)研(yan)究(jiu)學(xue)會(hui)年(nian)会上(shang)，劍(jian)橋(qiao)大(da)学和(he)加(jia)州(zhou)理(li)工(gong)学院(yuan)教(jiao)授(shou)馬(ma)格(ge)達(da)雷(lei)娜(na)·澤(ze)尼(ni)克(ke)-格茨(ci)宣(xuan)布(bu)了(le)其(qi)團(tuan)隊(dui)近(jin)期(qi)的研究成果(guo)。她(ta)表(biao)示(shi)，其团队創(chuang)建(jian)了全(quan)世(shi)界(jie)首个具(ju)備(bei)羊(yang)膜(mo)和生殖(zhi)细胞的人类胚胎模型，並(bing)發(fa)布了未(wei)經(jing)同(tong)行評(ping)議(yi)的預(yu)印(yin)本(ben)論(lun)文(wen)。

幾(ji)乎(hu)同壹(yi)时期，以(yi)色(se)列(lie)魏(wei)茨曼(man)科(ke)学研究所(suo)雅(ya)各(ge)布·漢(han)納(na)团队、中(zhong)国昆(kun)明(ming)理工大学靈(ling)長(chang)类轉(zhuan)化(hua)醫(yi)学研究院李(li)天(tian)晴(qing)团队、美国匹(pi)茲(zi)堡(bao)大学医学院副(fu)教授莫(mo)·易(yi)蔔(bu)拉(la)欣(xin)卡(ka)尼团队，也(ye)相(xiang)繼(ji)发表预印本文章(zhang)，公(gong)開(kai)相似(si)的研究成果。

傅(fu)剑平(ping)是(shi)密(mi)歇(xie)根(gen)大学安(an)娜堡分(fen)校(xiao)生物(wu)医学工程(cheng)系(xi)教授。2017年，他(ta)和团队共(gong)同構(gou)建了世界上第(di)一个三(san)維(wei)、但(dan)不(bu)完(wan)整(zheng)的人类胚胎模型，在該(gai)領(ling)域(yu)引(yin)发轟(hong)動(dong)。他還(hai)曾(zeng)擔(dan)任(ren)国际干细胞研究学会（ISSCR）指(zhi)南(nan)工作(zuo)組(zu)成員(yuan)。傅剑平對(dui)《中国新(xin)聞(wen)周(zhou)刊(kan)》說(shuo)，6年來(lai)，他目(mu)睹(du)了类胚胎模型這(zhe)一前(qian)沿(yan)领域的飛(fei)快(kuai)進(jin)展(zhan)， “快到(dao)政(zheng)策(ce)監(jian)管(guan)已(yi)跟(gen)不上它(ta)的发展速(su)度(du)”。但他同时表示，現(xian)在的人类胚胎模型，離(li)真正(zheng)发展為(wei)一个鮮(xian)活(huo)的生命(ming)还有(you)很(hen)长的距(ju)离。

完整人类胚胎模型首次(ci)活到14天

如(ru)果以周計(ji)算(suan)，一个新生命是这樣(yang)誕(dan)生的：精(jing)子(zi)和卵(luan)子結(jie)合(he)後(hou)，第一周，受(shou)精卵迅(xun)速分裂(lie)、发育(yu)，形(xing)成中空(kong)的囊(nang)胚。大約(yue)從(cong)第二(er)周起(qi)，囊胚开始(shi)著(zhu)(zhe)床(chuang)，即(ji)进入(ru)子宮(gong)，以便(bian)从母(mu)體(ti)吸(xi)收(shou)營(ying)養(yang)。受精第14天时，囊胚已分化出(chu)了滋(zi)养層(ceng)、上胚层和下(xia)胚层细胞。第三周起，胚胎进入原(yuan)腸(chang)胚階(jie)段(duan)，上述(shu)三種(zhong)胚层细胞会发展为不同的器(qi)官(guan)，比(bi)如，外(wai)胚层发育成皮(pi)膚(fu)、眼(yan)睛(jing)等(deng)，中胚层发育成排(pai)泄(xie)、循(xun)環(huan)系統(tong)等，內(nei)胚层发育为呼(hu)吸道(dao)、肝(gan)臟(zang)等。

一直(zhi)以来，囊胚进入子宫后，受倫(lun)理和技(ji)術(shu)限(xian)制(zhi)，人类该阶段的早(zao)期胚胎发育機(ji)制都(dou)是難(nan)以破(po)解(jie)的“黑(hei)匣(xia)子”。人們(men)了解的相關(guan)知(zhi)識(shi)，只(zhi)能(neng)来自(zi)於(yu)对其他哺(bu)乳(ru)动物胚胎的研究。昆明理工大学灵长类转化医学研究院教授李天晴向(xiang)《中国新闻周刊》介(jie)紹(shao)，臨(lin)床數(shu)據(ju)顯(xian)示，约30％的人类胚胎無(wu)法(fa)成功(gong)着床，在胚胎着床后的一兩(liang)周内，还有约30％的人自然(ran)流產(chan)，原因(yin)无从得(de)知。

近年来，国内外多(duo)个研究团队希(xi)望(wang)借(jie)助(zhu)胚胎干细胞，生成人类早期胚胎的“復(fu)制品(pin)”，模擬(ni)胚胎自然发育，尋(xun)找(zhao)早期流产和胎兒(er)先(xian)天性(xing)缺(que)陷(xian)的成因。此(ci)外，胚胎模型也有助于解釋(shi)细胞分化的机制，促(cu)进再(zai)生医学发展。

近期，上述四(si)个研究团队都表示在實(shi)驗(yan)室(shi)生成了着床后的胚胎模型，主(zhu)要(yao)差(cha)別(bie)在于实验方(fang)式(shi)的不同。泽尼克-格茨团队使(shi)用(yong)转基(ji)因技术，將(jiang)两个成熟(shu)细胞转化为具有胚胎形態(tai)的誘(you)導(dao)多能干细胞，再與(yu)一个胚胎干细胞结合，生成胚胎模型。易卜拉欣卡尼团队則(ze)对诱导多能干细胞进行基因改(gai)造，形成胚胎和胚外组織(zhi)，模拟胚胎发育。李天晴向《中国新闻周刊》介绍，该团队通(tong)過(guo)模拟囊胚的结构，将三种胚层细胞组合，使其在合適(shi)实验條(tiao)件(jian)下，生成人类胚胎模型，“在外觀(guan)和结构上和人类真实的胚胎非(fei)常(chang)相似”。汉纳团队与李天晴团队的实验方式相似。

但目前，这四項(xiang)研究均(jun)未通过同行评议。当地时间6月16日，多位(wei)发育生物学家(jia)通过英(ying)国非营利(li)机构《科学媒(mei)介中心(xin)》，表达了对泽尼克-格茨和汉纳团队预印本论文的看(kan)法。德(de)国马斯(si)克·普(pu)朗(lang)克分子细胞生物学与遺(yi)傳(chuan)学研究所博(bo)士傑(jie)西(xi)·维弗(fu)利特(te)認(ren)为，汉纳团队使用化学混(hun)合物将胚胎干细胞帶(dai)入正確(que)的狀(zhuang)态，似乎比使用转基因效(xiao)果更(geng)好(hao)。巴(ba)塞(sai)羅(luo)那(na)大学遗传学教授杰瑪(ma)·马凡(fan)尼也认为，从预印本来看，汉纳团队的胚胎模型结构上更像(xiang)自然胚胎，而(er)泽尼克-格茨小(xiao)组胚胎模型的结构較(jiao)差。

在傅剑平看来，这四个小组的成果，尤(you)其是汉纳团队和李天晴团队构建的模型，能夠(gou)模拟完整的人类胚胎从着床到原肠胚开始阶段，是这些(xie)研究与过去(qu)相比最(zui)令(ling)人振(zhen)奮(fen)的地方。

合成人类胚胎模型已发展多年。2017年3月，泽尼克-格茨团队在美国《科学》雜(za)誌(zhi)发表研究成果，其团队将小鼠(shu)的胚胎干细胞和滋养层干细胞放(fang)在同一个培(pei)养皿(min)中，讓(rang)它们“对話(hua)”，这些干细胞自主发育，实现了人类第一次在体外构建人造小鼠胚胎。李天晴告(gao)訴(su)《中国新闻周刊》，泽尼克-格茨的实验是该领域極(ji)为重(zhong)要的突(tu)破，此后，越(yue)来越多团队投(tou)身(shen)合成胚胎的研究。

2017年，傅剑平研究团队构建了第一个三维的人类胚胎模型，类胚胎发展到第二周，形成了羊膜囊及(ji)原肠胚开始发育的一些特征(zheng)。不过，傅剑平向《中国新闻周刊》介绍，当时，他们团队的成果缺乏(fa)构成胎盤(pan)的滋养层细胞，生成的是一个不完整的胚胎模型。

此外，科学家也在努(nu)力(li)延(yan)长胚胎模型在体外的存(cun)活时间。2021年，美国得克薩(sa)斯西南医学研究中心教授吳(wu)軍(jun)团队和澳(ao)大利亞(ya)蒙(meng)纳士大学教授何(he)塞·波罗团队在《自然》杂志分别发表论文，生成了完整的囊胚模型。李天晴介绍，直到2022年，相关研究还停(ting)留(liu)在类囊胚阶段，让类囊胚持(chi)續(xu)发育到着床，效果并不好。

2022年9月，汉纳和泽尼克-格茨团队先后利用小鼠胚胎干细胞生成胚胎模型，与受精第8.5天的真实小鼠胚胎相似。泽尼克-格茨团队表示，合成小鼠胚胎发育出了大腦(nao)和跳(tiao)动的心脏，相当于进入人类胚胎的原肠胚阶段。这些突破直接(jie)推(tui)动了人类胚胎模型的发展。汉纳团队在预印本中提(ti)到，此次研究，他们重复了合成小鼠胚胎的方法。在傅剑平看来，此次四个团队能几乎同时产出研究成果，正是因为“萬(wan)事(shi)俱(ju)备”。该领域的研究者(zhe)已经可(ke)以将自然人类胚胎体外培养时间从7天延长到14天，而且(qie)，相关研究在小鼠和非人类灵长类动物胚胎模型的方向上取(qu)得了突破进展。如今(jin)很多相关技术开始運(yun)用到人类胚胎模型上。

但多位專(zhuan)家強(qiang)調(tiao)，目前的人类胚胎模型，并不等于真实的人类胚胎。檢(jian)验人类胚胎模型与自然胚胎是否(fou)相似，一个核(he)心標(biao)準(zhun)是，验證(zheng)合成胚胎模型能否持续发育，成长为胎儿。但因技术和伦理限制，各个实验室只能将合成胚胎模型培养至(zhi)第14天便銷(xiao)毀(hui)。傅剑平介绍，目前，研究者只是观察(cha)胚胎模型的形状、细胞数量(liang)和组成、细胞的三维结构是否与自然胚胎相似。在此前提下，研究者还会观察模型的蛋(dan)白(bai)質(zhi)、基因表征等，进一步(bu)判(pan)斷(duan)两者相似度。

李天晴告诉《中国新闻周刊》，他们将合成的人类胚胎模型与自然胚胎发育的照(zhao)片(pian)对比，观察到两者结构高(gao)度相似，“但结构相似不代(dai)表它们是一样的”。这其中的一大难題(ti)是，合成人工胚胎的研究尚(shang)處(chu)于初(chu)步阶段，“我(wo)们甚(shen)至都不知道，受精后第二周的人类自然胚胎长什(shen)麽(me)样，沒(mei)有參(can)考(kao)資(zi)料(liao)，也缺乏研究手(shou)段”。李天晴介绍，此次研究中，他们優(you)化了实验条件，显著提升(sheng)了类胚胎存活到14天的有效率(lv)，但对哪(na)些因素(su)会影(ying)響(xiang)胚胎发育，仍(reng)需(xu)进一步研究。

马格达雷娜·泽尼克-格茨。圖(tu)/剑桥大学

受精第8天时，自然的（上）与人工合成的（下）小鼠胚胎看起来相似，两者均可見(jian)大脑与心脏结构。图/Amadei and Handford

胚胎模型会长成嬰(ying)儿嗎(ma)？

合成人工胚胎领域的每(mei)一次发展，都伴(ban)隨(sui)着激(ji)烈(lie)的伦理爭(zheng)议。随着人类胚胎模型存活时间的延长，与真实胚胎的形状越来越像，人们担憂(you)，胚胎模型是否有一天会长成真正的婴儿？就(jiu)像赫(he)胥(xu)黎(li)在《美麗(li)新世界》中所描(miao)寫(xie)的反(fan)烏(wu)托(tuo)邦(bang)世界，人类在名(ming)为“繁(fan)育中心”的胚胎工廠(chang)，以流水线的方式繁殖后代。

2019年~2021年，傅剑平担任ISSCR指南工作组成员。他对《中国新闻周刊》提到，ISSCR并不认同合成人工胚胎的表述，更傾(qing)向于稱(cheng)其为“胚胎模型”。这能更准确反映(ying)出多数实验者的目的——创建的并非一个“胚胎”，而是一个模型，避(bi)免(mian)公眾(zhong)恐(kong)慌(huang)。而且，ISSCR指南明确，禁(jin)止(zhi)将人类研究胚胎模型、人类-动物嵌(qian)合胚胎移(yi)植(zhi)到动物或(huo)人类子宫中。

近期发表相关成果的科学家也都强调，他们并不打(da)算将胚胎模型植入人类子宫中。李天晴表示，研究胚胎模型的目的，是为了研究着床发育失(shi)敗(bai)、早期器官发育的机制，未来探(tan)索(suo)在体外构建类器官，用于研究人类发育和藥(yao)物毒(du)理学、药物篩(shai)選(xuan)測(ce)試(shi)等。

此外，过去40多年，“14天規(gui)则”是一项被(bei)廣(guang)泛(fan)接受的人类胚胎培养的国际伦理原则。早在1984年，英国政府(fu)为回(hui)應(ying)大众对试管婴儿的恐慌，将“14天”规定(ding)为体外受精的人类胚胎存活的时间界限，写入《沃(wo)諾(nuo)克報(bao)告》。为什么是14天？相关研究者认为，14天后，中樞(shu)神(shen)经系统开始发育，胚胎可能会感(gan)受到疼(teng)痛(tong)。

目前，已有十(shi)多个国家将“14天规则”写进法律(lv)或伦理指南。2021年5月，ISSCR发布更新版(ban)《干细胞研究和临床转化指南》（以下簡(jian)称《指南》）。《指南》放寬(kuan)了14天的限制，允(yun)許(xu)在特殊(shu)情(qing)況(kuang)下，一些研究者可以向所在国家监管部(bu)門(men)申(shen)請(qing)研究发育14天后的人类胚胎，但未明确规定培养天数的上限，这带来了潛(qian)在的伦理風(feng)險(xian)。

新版《指南》提到了对人类胚胎模型的监管，如果模拟的是特定发育阶段或特定的胚胎结构，而非完整胚胎或胎儿的持续发育，经相关监管委(wei)员会评估(gu)后，可免于专门的科学和伦理监督(du)程序(xu)。傅剑平参与更新了新版《指南》。他对《中国新闻周刊》说，彼(bi)时，工作组都没想(xiang)到人类胚胎模型的研究进展如此之(zhi)快。“新版《指南》增(zeng)加了对人类胚胎模型的管理条件，但并不全面(mian)，只是提出，如果人类胚胎模型包(bao)括(kuo)完整的细胞譜(pu)系，科学家在設(she)计实验时要格外小心，并需证明研究的合理性。”

“14天规则”明确限制的是受精后的人类胚胎体外培养。不少(shao)国内外相关研究者认为，胚胎模型只是类胚胎，不受其监管。有学者提出，在人类胚胎模型不断发展的当下，業(ye)内需要就“什么是胚胎”达成一致(zhi)。“只能由(you)精子和卵子结合产生，还是只需要有相同的细胞类型或者结构，抑(yi)或是发育的潜力？”

体外培养食(shi)蟹(xie)猴(hou)胚胎雙(shuang)光(guang)子三维重构（上）及示意(yi)图（下）。 图/昆明理工大学灵长类转化医学研究院

“如果回到5年前，我对人类胚胎模型的监管看法可能跟很多研究者相同。”傅剑平对《中国新闻周刊》说。但近5年，越来越多实验室投入研究，人类胚胎模型已成为发育生物学和干细胞生物学中最火(huo)熱(re)的领域，这让他變(bian)得更为謹(jin)慎(shen)。他认为，如果胚胎模型和人类的自然胚胎有一样的细胞及一致的细胞三维结构，盡(jin)管目前生成方式上仍有差異(yi)，从伦理和管理角(jiao)度看，胚胎模型和自然胚胎应受到同等看待(dai)和管理。但业内并未就此形成共识。

短(duan)期内，人类胚胎模型在体外存活的时间超(chao)过两周，在技术上仍是难题。汉纳描述说，制作一个人类胚胎模型，不僅(jin)让它发展到第14天，还要具备胚胎应有的所有特征，并且羊膜腔(qiang)、中胚层、下胚层、滋养层都在正确的位置(zhi)，这是目前该领域的一个挑(tiao)戰(zhan)。他在预印本中提到，目前胚胎模型存活到第14天的比例(li)很低(di)。

但从长遠(yuan)看来，超过14天的人类胚胎模型研究是一个必(bi)然趨(qu)勢(shi)。汉纳在回复《中国新闻周刊》的郵(you)件中明确提到，创建这些胚胎模型的終(zhong)极目的，是为了在培养皿中生成由干细胞分化的器官，因此他们必須(xu)了解人类胚胎如何形成器官，这往(wang)往发生在胚胎发育的第7~35天。

受訪(fang)研究者认为，避免伦理争议的一种辦(ban)法是，科学家在设计模型时，构建不完整细胞谱系的类胚胎，比如，不加入会发展为胎盘的滋养层细胞，明确实验目的并非是“造人”。在傅剑平看来，这是胚胎模型能继续发展、同时能通过伦理審(shen)查(zha)的唯(wei)一途(tu)徑(jing)。“用工程的手段来控(kong)制和调節(jie)胚胎模型的发育，做(zuo)一些更有实际意義(yi)又(you)不超越伦理限度的工作。”傅剑平说。

傅剑平认为，ISSCR出臺(tai)的《指南》只是行业指导规範(fan)，更重要的是，各国政府部门和研究资助机构要尽快出台相关管理政策。“研究伦理方面的政策一定要跟上，规劃(hua)好伦理紅(hong)线，而且要非常嚴(yan)格地執(zhi)行，这对人类胚胎模型研究的可持续性非常重要。”傅剑平说。

发于2023.7.3總(zong)第1098期《中国新闻周刊》杂志

杂志标题：首个人类胚胎模型意味(wei)着什么？

作者：楊(yang)智(zhi)杰返(fan)回搜(sou)狐(hu)，查看更多

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