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<随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c>國(guo)產(chan)HER-2 ADC“頂(ding)牛(niu)”T-DM1，壹(yi)場(chang)遲(chi)到(dao)的(de)較(jiao)量(liang)

文(wen)|氨(an)基(ji)觀(guan)察(cha)

一個(ge)不(bu)變(bian)的歷(li)史(shi)規(gui)律(lv)是(shi)，新(xin)的競(jing)爭(zheng)關(guan)系(xi)必(bi)然(ran)帶(dai)來(lai)新的争鬥(dou)规則(ze)。国內(nei)外(wai)藥(yao)物(wu)上(shang)市(shi)時(shi)間(jian)差(cha)迅(xun)速(su)縮(suo)小(xiao)，給(gei)国内药企(qi)带来挑(tiao)戰(zhan)是方(fang)方面(mian)面的。

例(li)如(ru)在(zai)HER-2 ADC領(ling)域(yu)，国产药物就(jiu)面臨(lin)兩(liang)難(nan)的局(ju)面。

當(dang)前(qian)，雖(sui)然DS-8201已(yi)經(jing)上市，但(dan)在国内的临床(chuang)指(zhi)南(nan)中(zhong)T-DM1推(tui)薦(jian)級(ji)別(bie)高(gao)於(yu)DS-8201。在這(zhe)一背(bei)景(jing)下(xia)，誌(zhi)向(xiang)遠(yuan)大(da)的国产HER-2 ADC如何(he)開(kai)展(zhan)頭(tou)對(dui)头临床，無(wu)疑(yi)犯(fan)了(le)难。

選(xuan)擇(ze)和(he)T-DM1做(zuo)头对头临床試(shi)驗(yan)，所(suo)花(hua)費(fei)的成(cheng)本(ben)更(geng)低(di)、成功(gong)率(lv)也(ye)更高。但倘(tang)若(ruo)国内乳(ru)腺(xian)癌(ai)临床治(zhi)療(liao)指南中DS-8201正(zheng)式(shi)取(qu)代(dai)T-DM1成為(wei)“標(biao)準(zhun)疗法(fa)”，这一临床试验數(shu)據(ju)可(ke)能(neng)不被(bei)監(jian)管(guan)所認(ren)可。

选择和DS-8201头对头，風(feng)險(xian)更大不說(shuo)，即(ji)便(bian)临床成功還(hai)面临一个額(e)外难題(ti)：價(jia)格(ge)極(ji)高的DS-8201，會(hui)在什(shen)麽(me)时候(hou)成为CSCO指南優(you)先(xian)推荐的标准疗法？

總(zong)而(er)言(yan)之(zhi)，不論(lun)哪(na)種(zhong)选择都(dou)有(you)风险。

事(shi)實(shi)上，这樣(yang)的两难选择，並(bing)非(fei)只(zhi)有国内HER-2 ADC需(xu)要(yao)面对。

在新疗法新药層(ceng)出(chu)不窮(qiong)，疾(ji)病(bing)临治疗床指南不斷(duan)更新的背景下，不少(shao)药物都將(jiang)面临著(zhe)相(xiang)同(tong)的临床考(kao)验。

01 迟来的头对头临床试验

如何證(zheng)明(ming)一款(kuan)药物的价值(zhi)？或(huo)許(xu)，沒(mei)有比(bi)头对头临床试验更为直(zhi)观的方法了。

在内卷(juan)的HER-2 ADC领域，有一些(xie)国内药企开始(shi)行(xing)動(dong)起(qi)来，去(qu)挑战二(er)代HER-2 ADC领域曾(zeng)经的王(wang)者(zhe)T-DM1。

3月(yue)6日(ri)，復(fu)星(xing)醫(yi)药在clinicaltrials上登(deng)記(ji)了一項(xiang)三(san)期(qi)临床试验，比较两款HER-2 ADC药物FS-1502與(yu)T-DM1，在HER-2陽(yang)性(xing)晚(wan)期乳腺癌患(huan)者中的效(xiao)果(guo)和安(an)全(quan)性。

緊(jin)隨(sui)复星医药之後(hou)的挑战者是科(ke)倫(lun)博(bo)泰(tai)。

近(jin)日，科伦博泰开展了一项HER-2 ADC药物A166，二線(xian)治疗HER-2阳性不可切(qie)除(chu)或轉(zhuan)移(yi)性乳腺癌的三期临床试验。在这项临床试验中，对照(zhao)組(zu)同样选择了T-DM1。

倘若在幾(ji)年(nian)前，这样的临床试验无疑会讓(rang)投(tou)資(zi)者对于国内HER-2 ADC信(xin)心(xin)大漲(zhang)。但今(jin)时今日，这样的临床试验，很(hen)难再(zai)刺(ci)激(ji)到投资者的神(shen)经。

原(yuan)因(yin)在于，HER-2 ADC时代已经变了。

在头对头临床试验中，DS-8201效果完(wan)虐(nue)T-DM1。在2022版(ban)的NCCN乳腺癌指南，对于HER-2阳性乳腺癌的晚期治疗，DS-8201的已经取代了T-DM1成为一级推荐药物。

这也意(yi)味(wei)着，国产HER-2 ADC若想(xiang)推开美(mei)国市场的大門(men)，必須(xu)与現(xian)在的标准疗法也就是DS-8201進(jin)行头对头临床试验，而不是T-DM1。

虽然，在国内2023年中国临床腫(zhong)瘤(liu)學(xue)会（CSCO）乳腺癌临床治疗指南中，HER-2阳性晚期乳腺癌的Ⅰ级推荐药物仍(reng)然是吡(bi)咯(ge)替(ti)尼(ni)和T-DM1，但这项头对头临床试验在国内的意義(yi)也仍然有限(xian)。

一方面，国内HER2 ADC玩(wan)家(jia)眾(zhong)多(duo)，在这项头对头临床试验完成之后，国内HER2 ADC仍然要面对内卷的竞争格局。

另(ling)一方面，DS-8201已在国内獲(huo)批(pi)上市HER2阳性乳腺癌的二、三线治疗。一旦(dan)DS-8201进入(ru)国内乳腺癌临床治疗指南的一级推荐，可能出现临床试验結(jie)果不被监管认可的情(qing)況(kuang)。

即便如此(ci)，国内玩家还是义无反(fan)顧(gu)的选择与T-DM1开展头对头临床试验，顯(xian)然它(ta)們(men)有着自(zi)己(ji)的思(si)量。

02 国产HER-2 ADC的艱(jian)难抉(jue)择

对于希(xi)望(wang)在国内市场大展拳(quan)腳(jiao)的HER-2ADC来说，选择头对头对象(xiang)是一个难题。

众所周(zhou)知(zhi)，DS-8201是HER2 ADC领域的最(zui)強(qiang)王者，与其(qi)进行头对头临床试验最有说服(fu)力(li)。

但問(wen)题在于，DS-8201虽然如日中天(tian)，但在国内什么时候能夠(gou)被調(tiao)入CSCO指南的一级推荐成为标准疗法，还是个未(wei)知数。

CSCO指南的制(zhi)定(ding)需要兼(jian)顾地(di)區(qu)發(fa)展差異(yi)、药物和診(zhen)疗手(shou)段(duan)的可及(ji)性。证据级别高、可及性好(hao)的方案(an)，才(cai)会被作(zuo)为一级推荐。

拿(na)T-DM1来说，虽然早(zao)在2020年初(chu)获批上市，但直到两年后，T-DM1才降(jiang)价被納(na)入医保(bao)，随着药物可及性提(ti)高，T-DM1在2023年被调入CSCO指南治疗HER2阳性晚期乳腺癌的一级推荐。

反观DS-8201，虽然其疗效確(que)证，但高昂(ang)的价格決(jue)定了其可及性并不高。当下DS-8201价格昂貴(gui)。6月9日，DS-8201 在内地掛(gua)網(wang)定价为9432元(yuan)/100 mg。以(yi)此計(ji)算(suan)，55 kg患者年治疗费用(yong)高達(da)50萬(wan)元。

從(cong)这个角(jiao)度(du)来看(kan)，DS-8201何时能被纳入国内乳腺癌临床指南一级推荐，尚(shang)且(qie)不可知。

而在监管機(ji)構(gou)虽然要求(qiu)新药要与标准疗法进行头对头试验，但如何定义标准疗法，尚没有全球(qiu)統(tong)一的标准。

通(tong)常(chang)情况，是指已经获得(de)当地药监部(bu)门的批准，并被现行指南和临床实踐(jian)接(jie)受(shou)的治疗方案。

这也意味着，当下A166只需要头对头勝(sheng)過(guo)T-DM1，便可获得不小的想象空(kong)间。

更何况，和DS-8201头对头临床试验，絕(jue)对是个耗(hao)財(cai)耗力的大工(gong)程(cheng)。

正如上文所说，DS-8201年用药费用达到50万元。在第(di)一三共(gong)开展的名(ming)为DESTINY-Breast03的临床试验中，使(shi)用DS-8201患者的总生(sheng)存(cun)期超(chao)两年。这意味着，为一个患者購(gou)買(mai)对照药物上就要花去一百(bai)多万。

根(gen)据三期临床试验纳入的患者體(ti)量来看，国内至(zhi)少要在这一项临床试验投入数億(yi)元。

当然，用錢(qian)能解(jie)决的问题都不是问题。更关鍵(jian)的一點(dian)在于，国产HER-2 ADC能否(fou)打(da)贏(ying)DS-8201。悲(bei)观情况下，大力付(fu)出卻(que)換(huan)来临床失(shi)敗(bai)的结果也并非不可能。

綜(zong)合(he)利(li)弊(bi)，选择T-DM1作为对照组，看起来是更一个折(zhe)中的辦(ban)法。

03 不断加(jia)大的临床挑战

HER-2ADC在国内的困(kun)擾(rao)，某(mou)种程度上也是其它药物会面临的窘(jiong)境(jing)。

在創(chuang)新药大时代，新药上市速度加快(kuai)，適(shi)應(ying)癥(zheng)的标准疗法不断发生变化(hua)。这意味着，一旦临床設(she)计出现问题，原有的临床试验数据可能不被监管机构认可。

在康(kang)寧(ning)傑(jie)瑞(rui)身(shen)上，就发生了類(lei)似(si)事件(jian)。

5月19日，康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙(shuang)抗(kang)KN046，治疗晚期鱗(lin)狀(zhuang)NSCLC患者的III期临床试验暫(zan)未达到OS終(zhong)点，因此未能成功完成揭(jie)盲(mang)，产品(pin)上市进度被推迟。

在部分(fen)投资者看来，这一情况的出现主(zhu)要是因为康宁杰瑞在临床设计上不具(ju)備(bei)前瞻(zhan)性。

在这项临床试验进行之初，康宁杰瑞选择了安慰(wei)劑(ji)+化疗作为对照组。但当时K药已经获批鳞状NSCLC一线治疗适应症，并且有足(zu)够的信息(xi)判(pan)断后續(xu)会有不少PD-1药物沖(chong)擊(ji)同一适应症。

在这种情况下，KN046仍然选择以化疗和安慰剂作对照。在药物疗效不佳(jia)的情况下，患者自然会选择效果更好的PD-1药物。对手变强了，KN046达到临床终点的难度自然也变大了。

本質(zhi)上，这类事情发生的原因在于，国内外药物上市时间差迅速缩小。

过去，国内的创新药发展和海(hai)外有着较大的时间差。国内可以follow海外药物，通过对国内的原有疗法降維(wei)打击，以实现药物快速上市。

但是，当下国内外药物上市时间趨(qu)同，这就可能導(dao)致(zhi)一款药物在开展临床试验时，对照组还是标准疗法，但试验进行到一半(ban)对照组突(tu)然不符(fu)合要求了，药物也因此陷(xian)入进退(tui)两难的境地。并且可以确定，在创新药飛(fei)速发展的背景之下，类似的事情还会发生。

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