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luokewangguodanjibanshouyouxiazaiUNetbootinzhongwenbanjietu【jianbiezhenwei】duodaxiangjiancezhibiao，yijiankuaisujianbieshoujizhenwei。keyibangzhuxuyaogongzuoderenkuaisuzhaodaoshihezijidegongzuo。nikeyimeitianzaishangmianzhakantadehenduozhaopinxinxi。zongyouyigezhiweishiheni。fengfudejianglilingqu，pingminwanjiayenengchangkuaiwanshua！十(shi)年(nian)研(yan)發(fa)1類(lei)創(chuang)新(xin)藥(yao)伊(yi)魯(lu)阿(e)克(ke)片(pian) 齊(qi)鲁制(zhi)药重(zhong)磅(bang)產(chan)品(pin)獲(huo)批(pi)上(shang)市(shi)

十年研发1类创新药伊鲁阿克片 齐鲁制药重磅产品获批上市

6月(yue)28日(ri)，齐鲁制药小(xiao)分(fen)子(zi)化(hua)學(xue)1类创新药伊鲁阿克片获得(de)國(guo)家(jia)药品監(jian)督(du)管(guan)理(li)局(ju)上市批準(zhun)。伊鲁阿克片，商(shang)品名(ming)啟(qi)欣(xin)可(ke)?，適(shi)用(yong)於(yu)既(ji)往(wang)接(jie)受(shou)過(guo)克唑(zuo)替(ti)尼(ni)治(zhi)療(liao)後(hou)疾(ji)病(bing)進(jin)展(zhan)或(huo)對(dui)克唑替尼不(bu)耐(nai)受的(de)間(jian)變(bian)性(xing)淋(lin)巴(ba)瘤(liu)激(ji)酶(mei)（ALK）陽(yang)性的局部(bu)晚(wan)期(qi)或轉(zhuan)移(yi)性非(fei)小細(xi)胞(bao)肺(fei)癌(ai)（NSCLC）患(huan)者(zhe)的治疗。該(gai)产品的获批，標(biao)誌(zhi)著(zhu)(zhe)齐鲁制药歷(li)時(shi)10年研发的重磅产品即(ji)將(jiang)进入(ru)臨(lin)床(chuang)使(shi)用，惠(hui)及(ji)眾(zhong)多(duo)患者。

伊鲁阿克的立(li)項(xiang)背(bei)景(jing)

非小细胞肺癌（NSCLC）是(shi)肺癌中(zhong)最(zui)常(chang)見(jian)的病理組(zu)織(zhi)学类型(xing)，約(yue)占(zhan)肺癌的85％，其(qi)早(zao)期診(zhen)斷(duan)難(nan)，患者預(yu)后差(cha)，往往壹(yi)經(jing)確(que)诊就(jiu)已(yi)经處(chu)于晚期，是肺癌患者致(zhi)死(si)率(lv)高(gao)的主(zhu)要(yao)原(yuan)因(yin)。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）作(zuo)為(wei)晚期NSCLC的重要治疗靶(ba)點(dian)之(zhi)一，因其靶向(xiang)药物(wu)有(you)良(liang)好(hao)的治疗效(xiao)果(guo)，因而(er)该靶点被(bei)冠(guan)以(yi)“鉆(zuan)石(shi)突(tu)变”的稱(cheng)號(hao)。隨(sui)着ALK抑(yi)制劑(ji)不断取(qu)得突破(po)，ALK阳性晚期NSCLC也(ye)正(zheng)在(zai)逐(zhu)步(bu)“慢(man)病化”。

克唑替尼是第(di)一代(dai)ALK酪(lao)氨(an)酸(suan)激酶抑制剂（ALK-TKI），是ALK阳性NSCLC的经典(dian)治疗方(fang)案(an)，有效改(gai)善(shan)了(le)患者的生(sheng)存(cun)获益(yi)。然(ran)而多數(shu)患者在克唑替尼治疗9～12個(ge)月后會(hui)出(chu)現(xian)耐药，且(qie)克唑替尼对合(he)並(bing)腦(nao)转移者的疗效并不盡(jin)如(ru)人(ren)意(yi)。

針(zhen)对克唑替尼耐药患者，目(mu)前(qian)临床治疗手(shou)段(duan)为二(er)代ALK-TKI。二代ALK-TKI克服(fu)了腫(zhong)瘤对一代ALK-TKI的耐药性，对经克唑替尼治疗后发生疾病进展的患者顯(xian)示(shi)出疗效。然而二代ALK-TKI仍(reng)存在治疗后耐药、不良反(fan)應(ying)发生率高等(deng)缺(que)点，因此(ci)ALK阳性NSCLC患者的治疗仍然存在較(jiao)大(da)的未(wei)被滿(man)足(zu)的临床需(xu)求(qiu)，如何(he)優(you)化治疗策(ce)略(lve)也成(cheng)为临床熱(re)点問(wen)題(ti)之一。

在這(zhe)一背景下(xia)，齐鲁制药積(ji)極(ji)布(bu)局，于2013年6月立项開(kai)展创新研究(jiu)，期望(wang)研制出更(geng)加(jia)优秀(xiu)的ALK-TKI，满足重大疾病的治疗需求。

伊鲁阿克的研究开发历程(cheng)

2013年6月起(qi)，齐鲁制药开展创新化合物的設(she)計(ji)合成與(yu)篩(shai)選(xuan)評(ping)價(jia)，僅(jin)用不到(dao)一年时间就确定(ding)了候(hou)选化合物，并相(xiang)繼(ji)开展工(gong)藝(yi)开发及早期药学研究、临床前药理毒(du)理评价、樣(yang)品穩(wen)定性研究，并于2016年4月申(shen)報(bao)临床，同(tong)年12月获批临床。

2017年初(chu)，齐鲁制药启動(dong)伊鲁阿克的Ⅰ期临床研究。2019年第二季(ji)度(du)根(gen)據(ju)研究結(jie)果快(kuai)速(su)制訂(ding)科(ke)学合理的临床研究策略，同步开展Ⅱ期和(he)Ⅲ期临床研究。2021年7月以Ⅱ期临床研究结果向国家药品监督管理局遞(di)交(jiao)新药上市申請(qing)，2023年4月完(wan)成III期临床申报生产并受理，最終(zhong)于2023年6月获得该药首(shou)个适应癥(zheng)的上市批准。

在创新研发中，齐鲁制药一直(zhi)堅(jian)持(chi)以临床未满足的重大需求为目标，精(jing)准选题，嚴(yan)格(ge)控(kong)制候选化合物質(zhi)量(liang)——针对多项在研或上市同类药物存在的问题，制定了全(quan)面(mian)超(chao)越(yue)的高标准：既要对ALK野(ye)生型有高活(huo)性，也要对各(ge)種(zhong)母(mu)核(he)的其他(ta)同靶点药物耐药突变有高活性；既要能(neng)高效率控制脑转移，也要能高效率控制非突变型旁(pang)路(lu)耐药；既要避(bi)免(mian)同靶点药物高发严重心(xin)臟(zang)肝(gan)脏毒性、高发眼(yan)部和生殖(zhi)系(xi)統(tong)毒性、严重影(ying)響(xiang)患者生存质量的高血(xue)糖(tang)等安(an)全性问题，也要保(bao)持高度的理化性质代謝(xie)成药性标准。在工艺开发过程中，秉(bing)持“质量源(yuan)于设计”的理念(nian)，建(jian)立适于产業(ye)化的工艺，确保生产出质量始(shi)终如一的产品。在临床前和临床研究中，针对药物特(te)点和临床治疗需求，科学合理设计研究方案，坚守(shou)为临床开发出有价值(zhi)的创新药物的初心和目标。

伊鲁阿克的创新研发过程历时十年，總(zong)投(tou)資(zi)達(da)到数億(yi)元(yuan)，在国內(nei)外(wai)申请发明(ming)專(zhuan)利(li)15项（已获授(shou)權(quan)7项），在全球(qiu)構(gou)建了知(zhi)識(shi)产权保護(hu)網(wang)絡(luo)。伊鲁阿克的创新研发還(hai)成功(gong)列(lie)入“十三(san)五(wu)”重大新药创制国家科技(ji)重大专项、山(shan)東(dong)省(sheng)重大科技创新工程。

伊鲁阿克的作用機(ji)制及药效学特点

齐鲁制药开展的研究表(biao)明，伊鲁阿克可通(tong)过抑制ALK和原癌基(ji)因1（ROS1）激酶的磷(lin)酸化进而阻(zu)断细胞外調(tiao)節(jie)蛋(dan)白(bai)激酶（ERK）、信(xin)号转導(dao)子和转錄(lu)激活子5（STAT5）以及蛋白激酶B（AKT）等下遊(you)信号通路蛋白的激活，從(cong)而誘(you)导肿瘤细胞死亡(wang)（雕(diao)亡）。

在构建的30多种ALK、ROS1耐药突变细胞株(zhu)上，齐鲁制药完成了伊鲁阿克与6个同靶点上市药物的活性对比(bi)，證(zheng)明伊鲁阿克作为ALK/ROS1抑制剂，在多项CDX/PDX體(ti)内模(mo)型中既可以克服一代ALK-TKI药物克唑替尼的耐药性，也对多种二代ALK-TKI药物耐药的突变有效，并且在所(suo)有模型中的有效性均(jun)超越国内外同期在研的同类分子；而从分子到细胞到在体層(ceng)面的系统安全性研究和筛选，保障(zhang)了伊鲁阿克在心脏/肝脏/血糖控制/眼部以及生殖系统等方面的高度安全性，从而使患者能夠(gou)保持更高水(shui)平(ping)的生存获益。伊鲁阿克卓(zhuo)越的临床研究结果证明了针对患者治疗需求的高研发标准是患者高获益的根本(ben)保障。

为进一步挖(wa)掘(jue)伊鲁阿克的优勢(shi)，齐鲁制药同步做(zuo)了大量拓(tuo)展研究。先(xian)后开展了伊鲁阿克对ROS1阳性NSCLC、伊鲁阿克聯(lian)合安可达?（貝(bei)伐(fa)珠(zhu)單(dan)抗(kang)）对ALK阳性NSCLC、伊鲁阿克联合帕(pa)尼单抗对奧(ao)希(xi)替尼耐药的EGFR阳性NSCLC的有效性的探(tan)索(suo)研究，为后續(xu)伊鲁阿克拓展临床适应症奠(dian)定了基礎(chu)。

伊鲁阿克的主要临床研究结果

2023年2月24日，伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的Ⅱ期临床研究——INTELLECT研究，全文(wen)发表在BMC Medicine雜(za)志上。基于獨(du)立评審(shen)委(wei)員(yuan)会（IRC）的评估(gu)：伊鲁阿克客(ke)觀(guan)緩(huan)解(jie)率（ORR）为69.9%，疾病控制率为96.6%，中位(wei)無(wu)进展生存期（mPFS）为19.8个月。总生存期(OS)正在进一步观察(cha)中，初步数据显示，1年OS率为85.2%，2年OS率为57.9%。在基線(xian)脑转移患者中，使用伊鲁阿克治疗的顱(lu)内缓解率为64%。

目前，伊鲁阿克对比克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究已经完成中期分析(xi)，以大規(gui)模的临床試(shi)驗(yan)证明伊鲁阿克对ALK阳性NSCLC患者的一线治疗相比克唑替尼有显著优势，并于2023年4月递交新药上市申请并获得受理。本研究数据将在2023世(shi)界(jie)肺癌大会（WCLC）上首次(ci)公(gong)布。

另(ling)外，2022年11月5日，在中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，齐鲁制药以口(kou)頭(tou)报告(gao)的形(xing)式(shi)公布了伊鲁阿克在ROS1阳性NSCLC患者中的最新积极结果。数据显示，ROS1阳性且未接受过克唑替尼治疗的NSCLC患者接受伊鲁阿克治疗，客观缓解率（ORR）为74%，疾病控制率为96%，中位缓解持续时间为14.51个月。伊鲁阿克在克唑替尼耐药的患者中也显示出疗效，9例(li)患者中2例达到部分缓解，6个月缓解率为100%。

基于临床研究展现的突出有效性和安全性，目前伊鲁阿克已进入《2023年CSCO非小细胞肺癌诊疗指(zhi)南(nan)》和《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版(ban)）》。随着研究数据的不断充(chong)實(shi)，伊鲁阿克在ALK阳性NSCLC領(ling)域(yu)的治疗地(di)位逐步得到鞏(gong)固(gu)。

齐鲁制药的创新发展布局

齐鲁制药緊(jin)跟(gen)国際(ji)创新药物发展趨(qu)势，建立中美(mei)联动五大研发平臺(tai)，整(zheng)合全球优质资源，以临床未满足需求为目标，持续开发“全球新”“全球好”药物。

经过十多年的布局，在肿瘤、感(gan)染(ran)、肝病、自(zi)身(shen)免疫(yi)疾病、代谢疾病等重大疾病领域构建了完善的创新药物管线。伊鲁阿克的批准，是齐鲁制药创新研发进入收(shou)获期的开始，“十四(si)五”期间，将陸(lu)续上市多个创新药物，为重大疾病治疗提(ti)供(gong)更多新的选擇(ze)。

新黃(huang)河(he)記(ji)者：王(wang)穎(ying)軍(jun) 編(bian)輯(ji)：孫(sun)菲(fei)菲返(fan)回(hui)搜(sou)狐(hu)，查(zha)看(kan)更多

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