无限可能:复仇者动画片全集

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微(wei)信(xin)公(gong)眾(zhong)號(hao)“首(shou)都(dou)醫(yi)科大(da)學(xue)宣(xuan)武(wu)医院(yuan)”7月(yue)4日(ri)消(xiao)息(xi),宣武医院賈(jia)建(jian)平(ping)团队首次(ci)发现AD新致病基因ZDHHC21突(tu)變(bian)引(yin)起(qi)異(yi)常(chang)棕(zong)櫚(lv)酰(xian)化(hua)的(de)新機(ji)制(zhi)。

6月27日,首都医科大学宣武医院贾建平团队在(zai)《BMC Medicine》雜(za)誌(zhi)发表(biao)了(le)題(ti)為(wei)“Aberrant palmitoylation caused by a ZDHHC21 mutation contributes to pathophysiology of Alzheimer’s disease”的研究(jiu)論(lun)文(wen),報(bao)道(dao)了家(jia)族(zu)性(xing)阿尔茨海默病(AD)壹(yi)種(zhong)新的候(hou)選(xuan)致病基因突变ZDHHC21 p.T209S,揭(jie)示(shi)ZDHHC21突变介(jie)導(dao)的蛋(dan)白(bai)异常棕榈酰化引起AD病理(li)改(gai)变的分(fen)子(zi)机制。

這(zhe)是(shi)由(you)中(zhong)国学者(zhe)首次发现的除(chu)三(san)大已(yi)知(zhi)致病基因之(zhi)外(wai)的新致病基因,開(kai)辟(pi)了AD研究的新方(fang)向(xiang),對(dui)AD致病机制和(he)藥(yao)物(wu)开发具(ju)有(you)裏(li)程(cheng)碑(bei)式(shi)的意(yi)義(yi)。宣武医院李(li)雯(wen)雯博(bo)士(shi)、龐(pang)亞(ya)娜(na)碩(shuo)士、王(wang)彥(yan)博士为共(gong)同(tong)第(di)一作(zuo)者,通(tong)訊(xun)作者为贾建平教(jiao)授(shou)。

为了探(tan)索(suo)中国人(ren)AD的遺(yi)傳(chuan)机制,贾建平教授团队在2002年(nian)建立(li)了我国家族性阿尔茨海默病登(deng)記(ji)網(wang)絡(luo)(CFAN)登记了404個(ge)AD家系(xi),共报道了占(zhan)世(shi)界(jie)10%的中国人AD基因突变,发现了53个中国人特(te)有的致病基因突变,其(qi)中有11个突变为国際(ji)上(shang)首次报道,表明(ming)中国人與(yu)其他(ta)种族之間(jian)的遗传异質(zhi)性。404个家系中有83.17%的家系不(bu)攜(xie)帶(dai)已知基因PSENs/APP突变,表明尚(shang)有大量(liang)的未(wei)知致病基因有待(dai)挖(wa)掘(jue)。

該(gai)研究在一个AD家系中鑒(jian)定(ding)出(chu)ZDHHC21基因的一个变异位(wei)點(dian)(C.9A>T,p.T209S)並(bing)預(yu)測(ce)有很(hen)強(qiang)的致病性。先(xian)證(zheng)者在55歲(sui)時(shi)表现出明顯(xian)的認(ren)知障(zhang)礙(ai)(簡(jian)易(yi)智(zhi)力(li)狀(zhuang)態(tai)檢(jian)查(zha)評(ping)分=5,臨(lin)床(chuang)癡(chi)呆(dai)评分=3)。在雙(shuang)側(ce)額(e)葉(ye)、頂(ding)叶和外侧顳(nie)叶皮(pi)质觀(guan)察(cha)到(dao)明显的Aβ滯(zhi)留(liu)。该家系所(suo)有的AD患(huan)者均(jun)携带此(ci)突变,而(er)未患AD的家庭(ting)成(cheng)員(yuan)均未携带,表明符(fu)合(he)疾(ji)病共分離(li)。

为進(jin)一步(bu)探索该突变引起AD的分子机制,利(li)用(yong)CRISPR/Cas9系統(tong)構(gou)建了ZDHHC21 p.T209S点突变小(xiao)鼠(shu)。该小鼠模(mo)型(xing)表现出空(kong)间学習(xi)记憶(yi)障碍,腦(nao)內(nei)Aβ累(lei)積(ji)、tau過(guo)度(du)磷(lin)酸(suan)化和神(shen)經(jing)元(yuan)丟(diu)失(shi),提(ti)示该突变具有較(jiao)强的致病性。

ZDHHC21 p.T209S突变显著(zhu)增(zeng)强FYN棕榈酰化修(xiu)飾(shi)水(shui)平,进一步过度激(ji)活(huo)NMDAR2B,造(zao)成神经元对興(xing)奮(fen)性毒(du)性的敏(min)感(gan)性增加(jia),导致突觸(chu)功(gong)能(neng)障碍。另(ling)一方面(mian),APP的棕榈酰化水平的增加使(shi)其更(geng)易被(bei)BACE1切(qie)割(ge)生(sheng)成更多(duo)的Aβ,促(cu)进AD的发生。

该研究還(hai)发现棕榈酰基轉(zhuan)移(yi)酶(mei)抑(yi)制劑(ji)可(ke)減(jian)輕(qing)神经元对兴奋性毒性的敏感性,從(cong)而逆(ni)转突触功能損(sun)傷(shang)。该研究表明,ZDHHC21特异性底(di)物的异常棕榈酰化是驅(qu)動(dong)AD的新机制,可能成为未來(lai)AD治(zhi)療(liao)的潛(qian)在靶(ba)点。

綜(zong)上,该研究报道了中国家族性AD中PSENs/APP之外的致病基因突变并探索了可能的致病机制,明確(que)了由ZDHHC21 p.T209S突变介导的棕榈酰化在AD的发生发展(zhan)中的重(zhong)要(yao)作用,为揭示AD復(fu)杂的发病机制提供(gong)了新的見(jian)解(jie)。

贾建平,北(bei)京(jing)学者,教授,一直(zhi)潜心(xin)研究阿尔茨海默病和相(xiang)關(guan)认知障碍。宣武医院神经疾病高(gao)創(chuang)中心主(zhu)任(ren)和首都医科大学神经病学系主任。北京医学會(hui)神经病学分会主委(wei)。先後(hou)主持(chi)国自(zi)然(ran)重点、重大等(deng)項(xiang)目(mu)30余(yu)项。发表论文900余篇(pian),總(zong)被引18200余次,其中SCI论文300余篇,32篇发表在Lancet,BMJ,Lancet Neurology,Lancet Public Health,Brain等国际名(ming)刊(kan),連(lian)續(xu)入(ru)选全(quan)球(qiu)高被引学者。为我国高等医学院校(xiao)人衛(wei)出版(ban)社(she)统編(bian)教材(cai)《神经病学》第6、7、8版主编,被168家院校廣(guang)为使用。主持制定了《中国痴呆与认知障碍診(zhen)治指(zhi)南(nan)》2010年和2015年著作匯(hui)编版,以(yi)及(ji)杂志发表相关痴呆与认知障碍指南系列(lie)20余篇。以第一完(wan)成人獲(huo)2013年国家科学技(ji)術(shu)进步二(er)等獎(jiang),2020年北京市(shi)科技进步一等奖。2021年获国际阿尔茨海默病協(xie)会Zaven Khachaturian科学成就(jiu)奖,是获此殊(shu)榮(rong)的首位中国学者。 返(fan)回(hui)搜(sou)狐(hu),查看(kan)更多

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发布于:四川达州宣汉县