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<随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c>2019年(nian)諾(nuo)獎(jiang)得(de)主(zhu)大(da)翻(fan)車(che)！被(bei)曝(pu)54篇(pian)論(lun)文(wen)涉(she)嫌(xian)造(zao)假(jia)，剛(gang)撤(che)回(hui)4篇PNAS

新(xin)智(zhi)元(yuan)報(bao)道(dao)

編(bian)輯(ji)： Aeneas 桃(tao)子(zi)

【新智元導(dao)讀(du)】曾(zeng)被曝出(chu)學(xue)術(shu)造假的(de)2019诺奖得主Gregg L. Semenza如(ru)今(jin)又(you)在(zai)壹(yi)天(tian)內(nei)撤回4篇頂(ding)刊(kan)。

每(mei)屆(jie)的诺奖得主，都(dou)是(shi)當(dang)代(dai)的科(ke)学巨(ju)人(ren)。

誰(shui)曾想(xiang)，学术造假竟(jing)在诺奖得主身(shen)上(shang)上演(yan)。

在2022年9月(yue)2日(ri)，2019年诺奖得主Gregg L. Semenza撤回了(le)發(fa)表(biao)在美(mei)國(guo)国家(jia)科学院(yuan)院刊 (PNAS) 上的四(si)篇论文，原(yuan)因(yin)是论文的圖(tu)出了問(wen)題(ti)。

撤回的4篇文章(zhang)分(fen)別(bie)如下(xia)：

以(yi)上4篇文章分别发表於(yu)2014年，2009年，2013年和(he)2013年。

根(gen)據(ju)Web of Science數(shu)据顯(xian)示(shi)，這(zhe)些(xie)论文總(zong)共(gong)被引(yin)用(yong)了750多(duo)次(ci)。

其(qi)實(shi)，Gregg L. Semenza很(hen)早(zao)就(jiu)被懷(huai)疑(yi)是「慣(guan)犯(fan)」了。他(ta)近(jin)20年发表的多篇论文，都涉嫌学术不(bu)端(duan)。

Pubpeer已(yi)經(jing)掛(gua)了他至(zhi)少(shao)40篇论文。这些论文最(zui)早的发表時(shi)間(jian)是2001年，发表在Science Signaling、Cell Reports、Journal of Biological Chemistry、PNAS、Cell Metabolism、Cancer Research、JCI等(deng)期(qi)刊上。

3年前(qian)斬(zhan)獲(huo)诺奖

在2019年，Semenza和另(ling)外(wai)兩(liang)位(wei)來(lai)自(zi)英(ying)美的科学家William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe一起(qi)，获得了诺貝(bei)爾(er)生(sheng)理(li)学或(huo)醫(yi)学奖。

获奖理由(you)是「发現(xian)了細(xi)胞(bao)如何(he)感(gan)知(zhi)和適(shi)應(ying)氧(yang)氣(qi)的可(ke)用性(xing)」。

其中(zhong)，威(wei)廉(lian)·凱(kai)林(lin)（William G. Kaelin Jr）為(wei)美国癌(ai)癥(zheng)学家，彼(bi)得·拉(la)特(te)克(ke)利(li)夫(fu)（Sir Peter J. Ratcliffe）为英国医学家，格(ge)雷(lei)格·塞(sai)門(men)紮(zha)（Gregg L. Semenza）为美国医学家。

他們(men)的研(yan)究(jiu)为何意(yi)義(yi)重(zhong)大呢(ne)？

这是因为，大家都知道这樣(yang)一個(ge)常(chang)識(shi)：我(wo)们吃(chi)下的食(shi)物(wu)，需(xu)要(yao)通(tong)過(guo)氧气来轉(zhuan)化(hua)为有(you)用的能(neng)量(liang)。然(ran)而(er)雖(sui)然我们都知道氧气對(dui)于人的生存(cun)非(fei)常重要，卻(que)並(bing)不清(qing)楚(chu)在氧气水(shui)平(ping)變(bian)化时，细胞是如何适应的。

而William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza的貢(gong)獻(xian)就在于，他们发现了细胞感知、适应氧气含(han)量变化的機(ji)制(zhi)。适应的过程(cheng)中，涉及(ji)到(dao)調(tiao)控(kong)基(ji)因活(huo)性的分子机器(qi)。他们的研究，讓(rang)我们更(geng)加(jia)了解(jie)了氧气含量是如何影(ying)響(xiang)细胞代謝(xie)和生理功(gong)能的，還(hai)为我们对付(fu)貧(pin)血(xue)、癌症等疾(ji)病(bing)提(ti)供(gong)了新思(si)路(lu)。

让我们来看(kan)看Semenza这次撤稿(gao)的4篇论文分别講(jiang)了什(shen)麽(me)——

在2009年发表的 Anthracycline chemotherapy inhibits HIF-1 tranional activity and tumor-induced mobilization of circulating angiogenic cells （《蒽(en)環(huan)類(lei)化療(liao)抑(yi)制 HIF-1 转錄(lu)活性和腫(zhong)瘤(liu)誘(you)导的循(xun)环血管(guan)生成(cheng)细胞的動(dong)員(yuan)》）中，研究人员基于细胞的报告(gao)基因檢(jian)測(ce)，篩(shai)選(xuan)了臨(lin)床(chuang)使(shi)用的藥(yao)物庫(ku)，并確(que)定(ding)了蒽环类化疗药物多柔(rou)比(bi)星(xing)和柔紅(hong)黴(mei)素(su)是缺(que)氧诱导因子 1 (HIF-1) 介(jie)导的基因转录的有效(xiao)抑制劑(ji)。

在2013年发表的 Hypoxia-inducible factors mediate coordinated RhoA-ROCK1 expression and signaling in breast cancer cells （《缺氧诱导因子介导乳(ru)腺(xian)癌细胞中協(xie)调的 RhoA-ROCK1 表達(da)和信(xin)號(hao)傳(chuan)导》）中，研究人员證(zheng)明(ming)了 HIF 會(hui)激(ji)活 Rho 家族(zu)成员RHOA和 Rho 激酶(mei) 1 ( ROCK1 ) 基因的转录，從(cong)而导致(zhi)作(zuo)为侵(qin)襲(xi)性癌细胞表型(xing)基礎(chu)的细胞骨(gu)架(jia)变化。

在2013年发表的 Mutual antagonism between hypoxia-inducible factors 1α and 2α regulates oxygen sensing and cardio-respiratory homeostasis （《缺氧诱导因子1α和2α之(zhi)间的相(xiang)互(hu)拮(jie)抗(kang)调節(jie)氧传感和心(xin)肺(fei)穩(wen)態(tai)》）中，研究人员发现缺氧诱导因子 1 (HIF-1) 和 HIF-2 的平衡(heng)活性对于頸(jing)动脈(mai)體(ti)和腎(shen)上腺髓(sui)質(zhi)的氧传感以及它(ta)们对心肺功能的控制至關(guan)重要。

在2014年发表的 Hypoxia-inducible factors are required for chemotherapy resistance of breast cancer stem cells （《乳腺癌幹(gan)细胞化疗耐(nai)药需要缺氧诱导因子》）中，研究人员发现了缺氧诱导因子 (HIF) 活性的重要性：在用化学疗法(fa)治(zhi)疗人类乳腺癌细胞的过程中，缺氧诱导因子 (HIF) 的活性会影响存活细胞中乳腺癌干细胞的富(fu)集(ji)程度(du)。

总之，这4篇文章对于改(gai)進(jin)治疗癌症的药物都有著(zhe)重要作用，意义重大。

正(zheng)因如此(ci)，Semenza所(suo)在的約(yue)翰(han)霍(huo)普(pu)金(jin)斯(si)大学自豪(hao)地(di)稱(cheng)他为「当今研究氧气调节分子机制的傑(jie)出研究人员之一」。

然而，Semenza的这4篇论文，最近全(quan)部(bu)翻车了……

PS大法好(hao)？

在Semenza获得诺奖之前，就曾有人在学术打(da)假網(wang)站(zhan)PubPeer上指(zhi)出，他的研究工(gong)作存在图像(xiang)復(fu)制等问题。

打假人化名(ming)Claire Francis，在网上指出，

在Gregg Semenza获得诺贝尔奖之前，我就发现他发的论文有问题。当他获得诺贝尔奖时，我認(ren)出了这个人，并回頭(tou)再(zai)看了一遍(bian)他的论文。是我誤(wu)会他了嗎(ma)？不，其实他有问题的论文甚(shen)至更多。

目(mu)前，PubPeer上，Semenza共有54篇被质疑的论文。

在最新被撤回的4篇文章中，Semenza都是通訊(xun)作者(zhe)。

2014年发表的 Hypoxia-inducible factors are required for chemotherapy resistance of breast cancer stem cells 文章便(bian)存在数据重复使用、一图多用的问题。

在PubPeer上，有人指出图6C與(yu)图8A可能存在重复数据。

图S5A还出现重复图像，以下是增(zeng)強(qiang)後(hou)的图片(pian)：

另外，图3E的Pac + IL8 nAb和图5F的Vehicle就是完(wan)完全全的复制品(pin)。

还能有这種(zhong)操(cao)作？真(zhen)是让人大開(kai)眼(yan)界(jie)……

打假打得結(jie)结实实，证据确鑿(zao)，Semenza坐(zuo)不住(zhu)了。他在９月２日撤回了这４篇论文，并发表聲(sheng)明称——

我们正在撤回这篇文章，因为一些已经发布(bu)的数据存在问题，我们认为这是在構(gou)建(jian)数据过程中选擇(ze)了錯(cuo)误图像的结果(guo)。

对于PubPeer上的质疑，Semenza在声明中一一做(zuo)出了如下解釋(shi)：

「图3E的Pac + IL8 nAb面(mian)板(ban)和图5F的车輛(liang)面板之间可能存在重复数据。图4的HIF-1α面板的第(di)一和第二(er)通道之间可能存在拼(pin)接(jie)。图6C的完整(zheng)SUM-159肌(ji)动蛋(dan)白(bai)面板与图8A的MDA-231肌动蛋白面板的通道2-5之间可能存在重复的数据。图S5A的Digoxin和Gemcitabine+Digoxin面板之间可能存在重复数据。图S6C和S6E的肌动蛋白面板之间可能存在重复数据。」

所以……就这么輕(qing)描(miao)淡(dan)寫(xie)地把(ba)质疑者的问题复述(shu)了一遍，不打算(suan)解释一下了？??

确实，又是P图又是一图多用的，一下子被抓(zhua)个现行(xing)，也(ye)沒(mei)什么可辯(bian)駁(bo)的了。┑(￣Д ￣)┍

再看2009年的这篇 Anthracycline chemotherapy inhibits HIF-1 tranional activity and tumor-induced mobilization of circulating angiogenic cells。

对论文图2进行对比度调整，会发现其中波(bo)段(duan)相似(si)度很高(gao)，如下图箭(jian)头所示。

另外，不止(zhi)一張(zhang)图被发现有筆(bi)刷(shua)塗(tu)抹(mo)的跡(ji)象(xiang)。

对于这四篇论文，Semenza的做法都是如出一轍(zhe)，发个撤稿声明，承(cheng)认有问题的图片，对能補(bu)救(jiu)的研究补救一下，做个驗(yan)证性实验附(fu)在后面。

这个车翻得可有點(dian)大了……

值(zhi)得一提的是，最新撤回的论文中，都有中国学者的身影。比如芝(zhi)加哥(ge)大学Guoxiang Yuan、Hong Wei、Lisha Xiang等。

另一枚(mei)打假鬥(dou)士(shi)

而在2020年，身为科学記(ji)者、前分子细胞生物学家的Leonid Schneider也曾对Semenza的造假行为进行了非常詳(xiang)实的揭(jie)露(lu)。

Schneider的博(bo)客(ke)肖(xiao)像

Schneider在打假文章中写道：「就像癌症研究中的其他領(ling)域(yu)一样，缺氧领域充(chong)滿(man)了造假，只(zhi)需在 PubPeer 上單(dan)獨(du)搜(sou)索(suo)“HIF”（Semenza发现的缺氧诱导因子）即(ji)可。我们本(ben)希(xi)望(wang)诺贝尔奖可能会提供令(ling)人愉(yu)快(kuai)的例(li)外，但(dan)是，唉(ai)……」

看看Semanza的神(shen)操作：

克隆(long)个凝(ning)膠(jiao)條(tiao)帶(dai)——

《HIF-1-dependent expression血管生成素样4和L1CAM介导缺氧乳腺癌细胞向(xiang)肺部的血管转移(yi)癌》基因(2012) doi: 10.1038/onc.2011.365

可以看到，图 1A 中有两条凝胶条带很可能是复制粘(zhan)貼(tie)的。图6在完全不相关的实验中用了同(tong)样的样本。从条带形(xing)狀(zhuang)和间距(ju)来看，β-肌动蛋白印(yin)迹与图 B 和 G 中显示的凝胶都不匹(pi)配(pei)。

左(zuo)手(shou)复制粘贴，右(you)手模(mo)糊(hu)優(you)化一下——

一些巧(qiao)妙(miao)的拼接——

H1F2a凝胶被重复使用，经过一些拼接后，样品標(biao)簽(qian)保(bao)持(chi)不变，除(chu)了标了红框(kuang)的那(na)个。那么问题来了：为什么作者是重复使用了凝胶，而不是加載(zai)控制肌动蛋白，或H1F1a或pMLC呢？也許(xu)是因为这两个数字(zi)显示的结果略(lve)有不同？

下面这个例子乍(zha)看起来像是误解或错误，但背(bei)后的用心其实更糟(zao)糕(gao)：

应該(gai)有两种凝胶，一种用于检测PKCdelta（总和磷(lin)酸(suan)化），另一种用于检测 STAT3（总和磷酸化）。但是PKCdelta和pY-STAT3条带非常相似，它们一定来自同一个凝胶。所以文中所說(shuo)的pY-STAT3信号真的是pS-PKCdelta的信号吗？在这种情(qing)況(kuang)下，正确的pY-STAT3凝胶发生了什么变化，而其他凝胶又到底(di)显示了什么呢？这不可能是「不小(xiao)心」犯的错误。

这一通操作猛(meng)如虎(hu)，是当評(ping)審(shen)们的眼瞎(xia)了吗？（别说，还真让他混(hun)过去(qu)了??）

Schnerder給(gei)出直(zhi)擊(ji)靈(ling)魂(hun)的諷(feng)刺(ci)：所以Semenza在实验室(shi)给学生教(jiao)的是ps的吧(ba)？

最后Schnerder無(wu)奈(nai)表示：「所有这些复制粘贴的凝胶带都令人沮(ju)喪(sang)。但更令人沮丧的是，这三(san)个期刊都不太(tai)可能撤回它们，或者做点别的。因为Semenza获得了诺贝尔奖。」

撤稿的还有他们

除了Semenza，还有另外幾(ji)位诺奖得主曾將(jiang)自己(ji)稿件(jian)撤回。

但是与他不同的是，多数诺奖得主都是自己发现问题后主动提出撤稿，而非被网友(you)质疑才(cai)采(cai)取(qu)行动。

比如，2018年诺贝尔化学奖得主Frances Arnold在无法重复推(tui)出实验结果后，宣(xuan)布撤回自己于2019年5月发表在 Science上的论文 Site-selective enzymatic C?H amidation for synthesis of diverse lactams 。

Frances Arnold因在酶的进化方(fang)面的研究而成为了2018年诺贝尔奖的三名获得者之一，是该奖第5位女(nv)性得主。

2020年1月，她(ta)曾发文表示，

「2020年我发布的第一篇与工作有关的推文，很遺(yi)憾(han)地宣布我们已撤回了去年有关酶促(cu)合(he)成β-内酰(xian)胺(an)的论文。因为这个结果并不具(ju)有可重复性。」

此外，还有2011年诺贝尔生理学或医学奖得主Bruce Beutler在Science发表的题为 MAVS, cGAS, and endogenous retroviruses in T-independent B cell responses 文章，因后續(xu)数据存在问题，也将其稿件撤回。

大部分时候(hou)，获奖科学家撤稿的是得奖之后发表的论文。但是如下2位却撤回的是获奖之前的论文。

2004年诺贝尔生理学或医学奖得主之一Linda Buck在2008年至2010年之间，撤回了3篇论文，其中一篇还是在获得诺贝尔奖之前发表的。

还有2017年获得了诺贝尔生理学或医学奖的Michael Rosbash也在2016年有过论文撤稿记录。

即便论文撤稿通常被視(shi)为一种汙(wu)点，但是诺奖得主也主动承认错误是科学家的一种态度。

论文撤稿体现了他们公(gong)开承认错误的意願(yuan)，向研究同行传遞(di)了可信的信息(xi)。

这一舉(ju)措(cuo)还为旁(pang)人樹(shu)立(li)了一个榜(bang)样——即使他们没有奖項(xiang)傍(bang)身，撤稿也不一定是可恥(chi)的。

所以，Semenza的诺奖会被撤回不？目前，似乎(hu)还没有已頒(ban)出的诺贝尔奖被撤回的先(xian)例。

但是这次大翻车事(shi)件，无疑给诺奖评选结果的權(quan)威性蒙(meng)上了一層(ceng)大大的陰(yin)影……

參(can)考(kao)資(zi)料(liao)：

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213289119

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213285119

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213288119

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213287119

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