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新智(zhi)元(yuan)報(bao)道(dao)

編(bian)輯(ji)：David 昕(xin)朋(peng)

【新智元導(dao)讀(du)】新的(de)一年，XBB毒(du)株(zhu)來(lai)勢(shi)洶(xiong)湧(yong)。面(mian)對(dui)不(bu)斷(duan)突(tu)變(bian)的新冠病(bing)毒，武汉大学研制的這(zhe)款(kuan)广谱疫苗，可(ke)能(neng)會(hui)終(zhong)結(jie)新冠？

新冠兇(xiong)猛(meng)。

新防(fang)控(kong)政(zheng)策(ce)下(xia)，感(gan)冒(mao)藥(yao)、退(tui)燒(shao)药、腹(fu)瀉(xie)药、血(xue)氧(yang)儀(yi)、制氧機(ji)等(deng)先(xian)後(hou)成(cheng)為(wei)緊(jin)俏(qiao)商(shang)品(pin)，輝(hui)瑞(rui)特(te)效(xiao)药Paxlovid更(geng)是(shi)一度(du)一盒(he)難(nan)求(qiu)。

目(mu)前(qian)的新冠疫苗很(hen)难防住(zhu)变異(yi)后的毒株，尤(you)其(qi)是奧(ao)密(mi)克(ke)戎(rong)。

新冠病毒SARS-CoV-2持(chi)續(xu)累(lei)積(ji)突变，免(mian)疫逃(tao)逸(yi)能力(li)越(yue)来越強(qiang)，导致(zhi)人(ren)們(men)在(zai)接(jie)種(zhong)疫苗后仍(reng)会出現(xian)突破(po)性(xing)感染(ran)。如(ru)何(he)提(ti)前預(yu)測(ce)病毒的進(jin)化(hua)軌(gui)跡(ji)，成为研究(jiu)人員(yuan)在下一代(dai)疫苗的設(she)計(ji)中(zhong)需(xu)要(yao)攻(gong)克的难題(ti)。

武汉大学病毒学國(guo)家(jia)重(zhong)點(dian)實(shi)驗(yan)室(shi)藍(lan)柯(ke)教(jiao)授(shou)和(he)徐(xu)可教授團(tuan)隊(dui)在研究總(zong)结新冠病毒的进化轨迹后，设计出了(le)一种新冠广谱疫苗，或(huo)可抵(di)禦(yu)未(wei)来变异株对人群(qun)的侵(qin)害(hai)。

1月(yue)4日(ri)，該(gai)研究論(lun)文(wen)在知(zhi)名(ming)期(qi)刊《科(ke)学·轉(zhuan)化醫(yi)学》（Science Translational Medicine）上(shang)發(fa)表(biao)。

论文鏈(lian)接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo3332

五(wu)大突变全(quan)覆(fu)蓋(gai)，從(cong)追(zhui)趕(gan)病毒到(dao)跑(pao)在前頭(tou)

研究人员对一千(qian)一百(bai)多(duo)萬(wan)個(ge)新冠病毒序(xu)列(lie)进行(xing)了全面研究，结果(guo)表明(ming)SARS-CoV-2刺(ci)突蛋(dan)白(bai)（S蛋白）不是隨(sui)机进化的，其进化路(lu)徑(jing)有(you)三(san)种：高(gao)細(xi)胞(bao)感染性+低(di)免疫逃逸能力、低细胞感染性+高免疫逃逸能力和高细胞感染性+高免疫逃逸能力。

刺突蛋白进化路径

除(chu)了Beta和Kappa等有限(xian)变种外(wai)，变种的病毒感染性和免疫抗(kang)性通(tong)常(chang)是不相(xiang)容(rong)的。舉(ju)个例(li)子，之(zhi)前肆(si)虐(nue)全球(qiu)的奥密克戎变體(ti)具(ju)有免疫抗性最(zui)强，但(dan)僅(jin)在一种测試(shi)细胞系(xi)中表现出高感染性。

在接受(shou)澎(peng)湃(pai)新聞(wen)采(cai)訪(fang)時(shi)，徐可表示(shi)，未来新冠病毒仍然(ran)更有可能朝(chao)特定(ding)方(fang)向(xiang)进化。「根(gen)據(ju)现有序列數(shu)据的分(fen)析(xi)，新冠病毒更傾(qing)向於(yu)向某(mou)一个方向进化，感染性更强，或是免疫逃逸能力更强。S蛋白突变位(wei)点的功(gong)能需要協(xie)調(tiao)，單(dan)个位点只(zhi)能实现单功能，很难兩(liang)者(zhe)兼(jian)備(bei)。」

正(zheng)因(yin)新冠病毒的进化路径不同(tong)，单一毒株的疫苗無(wu)法(fa)有效保(bao)護(hu)人群对抗不同进化路径上的其他(ta)变异株。

为應(ying)对新冠毒株的多种进化路径，避(bi)免进化毒株发生(sheng)抗原(yuan)漂(piao)移(yi)和突变，武大团队采取(qu)全新的设计策略(lve)，完(wan)成广谱疫苗免疫原Span的序列设计。

研究人员分析NCBI数据庫(ku)中2675个蛋白序列的同源(yuan)性，进而(er)设计Span免疫原。研究团队计算(suan)分析得(de)出共(gong)性突变位点，反(fan)映(ying)了序列进化中交(jiao)叉(cha)进化枝(zhi)的普(pu)遍(bian)性。

小(xiao)鼠(shu)实验證(zheng)明，接种過(guo)Span疫苗加(jia)强针的小鼠对奥密克戎变体的致命(ming)感染具有完全保护。进一步(bu)证明了广谱疫苗对抗新冠病毒抗原漂移的重要性和可行性。

通过聚(ju)類(lei)算法，武大团队篩(shai)選(xuan)出五个不同进化枝的最常見(jian)突变，即(ji)D614G、del69-70、del144、N501Y和P681H。並(bing)完成Span蛋白抗原对高頻(pin)突变点位的全覆盖。

納(na)入(ru)高频突变点位后，Span疫苗可以(yi)使(shi)接种人群免受高傳(chuan)染性变种（如Delta和Lambda变种）的危(wei)害。相比(bi)之下，高免疫逃逸变体（如E484K）被(bei)Span完全覆盖。

结果表明，Span抗原可以引(yin)发对异質(zhi)变异性变异的广泛(fan)体液(ye)免疫，包(bao)括(kuo)WT、Beta和Delta变体。

Span抗原不仅提高了对覆盖突变的保护，還(hai)可以提高针对未覆盖突变的中和活(huo)性。相較(jiao)于Swt疫苗，Span疫苗对所(suo)有10种变体表现出更广泛的中和活性。

迄(qi)今(jin)为止(zhi)，针对SARS-CoV-2的基(ji)于各(ge)种平(ping)臺(tai)的广谱抗原正在開(kai)发中。然而，大多数抗原基于来自(zi)循(xun)環(huan)变体的嵌(qian)合(he)序列，这些(xie)序列不能涵(han)盖所有变体，也(ye)不能预测未来的变体。

在武大团队的策略中，Span抗原是通过基于SARS-CoV-2刺突蛋白的进化歷(li)史(shi)计算共有序列而獲(huo)得的。这种獨(du)特的策略使Span免疫原能够实现广谱活性，以中和各种循环毒株，以及(ji)对未来变体的逃逸能力。

研究表明，同源或异源原型(xing)加强疫苗接种或免疫调節(jie)劑(ji)佐(zuo)剂可以提高针对变体的整(zheng)体中和活性。然而，迫(po)切(qie)需要设计为对任(ren)何當(dang)前变体以及未来的变体更具抵抗力的抗原。

簡(jian)单来說(shuo)，武大科研人员点研究表明，无论新冠病毒在人群中发生了怎(zen)樣(yang)的变异，都(dou)来自同一个进化根源，而且(qie)在序列上具有相似(si)性。因此(ci)，理(li)想(xiang)的广谱疫苗抗原应该采用(yong)大多数变体的共有位点，以促(cu)进对这些变体和其他变体的广泛中和。

人造(zao)抗原，瞄(miao)準(zhun)毒株「沒(mei)变」的部(bu)分

这項(xiang)研究的目的就是为了解(jie)決(jue)新冠病毒不同变异株之間(jian)难以交叉免疫，且现有基于早(zao)期毒株设计的疫苗对新变异株防护力降(jiang)低的問(wen)题。

新冠病毒为什(shen)麽(me)凶猛？一个重要原因就是病毒不断的变异，难以交叉免疫的原因也就在于此。

羊(yang)了一回(hui)，免疫系統(tong)產(chan)生了抗体，但是这个抗体只是针对感染的毒株，換(huan)一种新毒株，免疫系统就很难認(ren)出来了。

很多新冠变病毒异株的突刺蛋白相对初(chu)期流(liu)行的毒株，变异点位已(yi)經(jing)多達(da)十(shi)幾(ji)个甚(shen)至(zhi)几十个。而人体的免疫系统構(gou)建(jian)屏(ping)障(zhang)和抗体的核(he)心(xin)就是病毒突刺蛋白的氨(an)基酸(suan)结构。

由(you)于毒株变异太(tai)快(kuai)，免疫系统的计劃(hua)赶不上变化，往(wang)往导致好(hao)不容易(yi)合成的抗体的效力大大減(jian)弱(ruo)。

对这个问题，来自武汉大学的研究人员换了一种思(si)路。

病毒变异再(zai)快，变的部分总是少(shao)数，不变的部分总是多数。能不能结合之前的数据，參(can)考(kao)那(na)些「没变」的部分，造一个「人造抗原」出来，然后教免疫系统认得这个抗原。

按(an)照(zhao)这个思路，造出来的人造抗原代表了大批(pi)变异病毒的共同特征(zheng)。说白了，有点「 万变不離(li)其宗(zong)」的意(yi)思，以后就不怕(pa)认不出来了。

然后再通过这个「人造抗原」进行動(dong)物(wu)实验，爭(zheng)取讓(rang)动物的免疫系统产生能对絕(jue)大多数变异毒株都有效的抗体。

研究人员通过数据比对，下載(zai)了截(jie)至2021年2月NCBI数据库中所有新冠病毒序列，去(qu)重后获得2675條(tiao)序列，通过进化聚类算法，计算分析得出共性突变位点和进化規(gui)律(lv)，设计出了人造抗原Span。

论文作(zuo)者之一徐可表示：「可以说，它(ta)是新冠病毒毒株中最有代表性、最普適(shi)的一条序列。就像(xiang)一个家庭(ting)裏(li)有数个兄(xiong)弟(di)姐(jie)妹(mei)，我(wo)们找(zhao)出他们的共同特征并集(ji)中到了一起(qi)。」

武大团队发现的6个共性突变位点在Omicron流行株（縱(zong)向標(biao)記(ji)）中均(jun)有很大程(cheng)度的保留(liu)（紅(hong)色(se)表示该位点保留）。

Span抗原的6个共性突变位点在奥密克戎流行株中均有很大程度的保留，最近(jin)备受關(guan)註(zhu)的新毒株BQ.1、BQ.1.1和XBB、XBB.1，包括在美(mei)国强势崛(jue)起的XBB.1.5，也都和Span抗原共享(xiang)5个共性突变位点。

研究顯(xian)示，Span抗原序列恰(qia)好位于新冠病毒S蛋白系统发育(yu)樹(shu)的中心位置(zhi)，而且和奥密克戎聚类到一起。

研究人员表示，用Span人造抗原序列研发的疫苗，有別(bie)于传统的单序列疫苗，从本(ben)质上提升(sheng)了抗原的广谱性。未来，研究人员还会持续追蹤(zong)病毒在真(zhen)实世(shi)界(jie)的变异。采用这种方式(shi)做(zuo)出的广谱疫苗，比过去我们追著(zhe)病毒跑已经好了很多，走(zou)到了病毒的前面。

未来，我们或許(xu)五年或十年打一针广谱疫苗就够了。

参考資(zi)料(liao)：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo3332返(fan)回搜(sou)狐(hu)，查(zha)看(kan)更多

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