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duoweidushujujiedu，quanyewushuzihua，yunchuangtongyongxitongjicheng，shujutianchong，APIduijie；dianjituodongjinxinghecheng，tongguozhandouhuoqugengduoyingxiong，kongzhifangbianshifendeqingsong。gezhongxiangmudezhaxuntigongdefeichangxiangxi，haiyouyiliaojiankangranqijiaofeishenghuofuwudengduoxianggongneng。youxizhongcaiyongdeshidonghuakatongdeyouxifengge，dapeishangquweideyouxiwanfa，rangnideyouxigengjiadexiyin。duozhongduoyangdezhiyekeyixuanze，bangzhudaodajiazaixianqingsongmaoxian。康(kang)方(fang)生(sheng)物(wu)能(neng)講(jiang)好(hao)“基(ji)因(yin)泰(tai)克(ke)”的(de)故(gu)事(shi)嗎(ma)？

圖(tu)片(pian)來(lai)源(yuan)@視(shi)覺(jiao)中(zhong)國(guo)

文(wen) | 醫(yi)曜(yao)

去(qu)年(nian)12月(yue)初(chu)，成(cheng)功(gong)將(jiang)在(zai)研(yan)管(guan)線(xian)PD-1/VEGF雙(shuang)抗(kang)AK112的海(hai)外(wai)權(quan)益(yi)授(shou)权給(gei)美(mei)国Summit公(gong)司(si)，50億(yi)美元(yuan)的總(zong)價(jia)格(ge)也(ye)刷(shua)新(xin)了(le)中国医藥(yao)領(ling)域(yu)對(dui)外技(ji)術(shu)許(xu)可(ke)（license out）交(jiao)易(yi)的紀(ji)錄(lu)。僅(jin)首(shou)付(fu)款(kuan)壹(yi)項(xiang)，Summit就(jiu)向(xiang)支(zhi)付了5亿美元，並(bing)且(qie)其(qi)還(hai)将負(fu)責(ze)AK112後(hou)續(xu)全(quan)部(bu)的研發(fa)費(fei)用(yong)。

這(zhe)款药物之(zhi)外，还成功将另(ling)一款PD-1/CTLA-4双抗AK104在国內(nei)孵(fu)化(hua)上(shang)市(shi)，AK104也成為(wei)全球(qiu)首款獲(huo)批(pi)的基於(yu)PD-1靶(ba)點(dian)的双抗药物。一時(shi)之間(jian)，儼(yan)然(ran)已(yi)經(jing)成为中国药企(qi)的“双抗擔(dan)當(dang)”。

CEO夏(xia)瑜(yu)在此(ci)前(qian)接(jie)受(shou)采(cai)訪(fang)的时候(hou)，曾(zeng)立(li)誌(zhi)要(yao)将公司打(da)造(zao)成中国的基因泰克。能否(fou)實(shi)現(xian)这個(ge)夙(su)願(yuan)，尚(shang)需(xu)时间驗(yan)證(zheng)。但(dan)公司確(que)实在沿(yan)著(zhe)“只(zhi)做(zuo)首創(chuang)药”的基线发展(zhan)着。

不(bu)過(guo)，这條(tiao)基线在创新药领域并不新鮮(xian)，只是(shi)每(mei)家(jia)選(xuan)擇(ze)的道(dao)路(lu)不同(tong)。那(na)麽(me)的核(he)心(xin)競(jing)爭(zheng)力(li)究(jiu)竟(jing)是什(shen)么？投(tou)資(zi)者(zhe)又(you)該(gai)如(ru)何(he)看(kan)待(dai)这家公司？

01 從(cong)平(ping)臺(tai)構(gou)建(jian)价值(zhi)

所(suo)有(you)成功的创新药企都(dou)可以(yi)歸(gui)結(jie)为一个原(yuan)因，卓(zhuo)越(yue)的自(zi)研能力。这是一句(ju)真(zhen)理(li)，同时也是一句廢(fei)話(hua)。所有人(ren)都知(zhi)道自研的重(zhong)要性(xing)，但同时如何做好自研这卻(que)又是一个難(nan)度(du)極(ji)高(gao)的課(ke)題(ti)。对于而(er)言(yan)，它(ta)的成功就在于是从底(di)層(ceng)平台開(kai)始(shi)构築(zhu)价值的，因此形(xing)成了一整(zheng)套(tao)完(wan)備(bei)的腫(zhong)瘤(liu)药物开发體(ti)系(xi)。

的创始人夏瑜擁(yong)有多(duo)年的药物研发经验，她(ta)入(ru)職(zhi)的第(di)一家公司名(ming)叫(jiao)Celera，正(zheng)是最(zui)初研发伊(yi)布(bu)替(ti)尼(ni)的那家公司。此后，夏瑜又在拜(bai)爾(er)公司和(he)美国PDL公司负责研发工(gong)作(zuo)，拥有了国際(ji)大(da)型(xing)制(zhi)药公司“新药研发、生產(chan)等(deng)全流(liu)程(cheng)”的经验。

2008年的时候，正值国外留(liu)學(xue)生人才(cai)回(hui)流之际，夏瑜回国加(jia)入中美冠(guan)科(ke)。这是她在创業(ye)前的最后一份(fen)工作，同时也对的成立起(qi)了最直(zhi)接的推(tui)動(dong)作用。

中美冠科是一家美国CRO公司，2006年在中国布設(she)研发中心，业務(wu)多聚(ju)集(ji)在肿瘤和代(dai)謝(xie)類(lei)疾(ji)病(bing)研究领域，主(zhu)要从事的工作屬(shu)于研发鏈(lian)条的上遊(you)——药物设計(ji)、体内体外药物篩(shai)选、药效(xiao)評(ping)价。在当时国内创新药才剛(gang)刚萌(meng)芽(ya)的階(jie)段(duan)，这種(zhong)业务能力無(wu)疑(yi)是产业前沿。

那个时候，美国輝(hui)瑞(rui)等世(shi)界(jie)500強(qiang)企业就已经與(yu)中美冠科的太(tai)倉(cang)基地(di)合(he)作。在结合病理分(fen)析(xi)、抗体制备、蛋(dan)白(bai)表(biao)達(da)、生物信(xin)息(xi)学分析等多方面(mian)，中美冠科的抗肿瘤药物研发水(shui)平已走(zou)入世界前列(lie)。夏瑜是当时推進(jin)中美冠科与辉瑞合作的關(guan)鍵(jian)人物，并与辉瑞成立了聯(lian)合癌(ai)癥(zheng)研究中心。

在中美冠科这家CRO公司中，夏瑜積(ji)累(lei)了豐(feng)富(fu)的知識(shi)儲(chu)备，并基于此研发出(chu)了一个涵(han)蓋(gai)药物研发与开发的端(duan)对端平台——康方全方位(wei)探(tan)索(suo)平台（ACE平台）。

ACE平台涵盖了全面一体化的药物发现和开发功能，包(bao)括(kuo)靶点验证、抗体发现与开发、双特(te)異(yi)抗体药物开发平台（Tetrabody平台）、CMC生产工藝(yi)开发、符(fu)合国际GMP標(biao)準(zhun)的規(gui)模(mo)化生产，以及(ji)專(zhuan)业化的商(shang)业運(yun)營(ying)体系。

无論(lun)是license out的AK112，还是已经商业化的AK104，均(jun)源于这个ACE研发平台。这也是为何康方生物能夠(gou)如此迅(xun)速(su)地持(chi)续推进管线进度的原因。

02 四(si)种“商业化”路徑(jing)

中国的创新药企是并不缺(que)乏(fa)想(xiang)法(fa)的，可最終(zhong)能够将想法真实验证的却鳳(feng)毛(mao)麟(lin)角(jiao)，这其中核心的关键在于把(ba)想法验证是需要花(hua)费真金(jin)白銀(yin)的。

对于“搞(gao)錢(qian)”这件(jian)事，應(ying)该是目(mu)前中国创新药最有想法的。它不同于百(bai)濟(ji)神(shen)州(zhou)、君(jun)实生物等龍(long)頭(tou)公司的連(lian)续融(rong)资，而是将license out这个商业行(xing)为运用到(dao)了极致(zhi)。兵(bing)法中有一句话叫做“兵无常(chang)勢(shi)，水无常形”，就总能在恰(qia)当的时機(ji)，采用最恰当的方式(shi)，孕(yun)育(yu)出了四种完全不同的“商业化”路径。

（1）完全license-out

创立初期(qi)，竞争力并不强，只能依(yi)靠(kao)承(cheng)接CRO项目存(cun)活(huo)。在2014年舉(ju)辦(ban)的首屆(jie)“中山(shan)人才節(jie)”上，夏瑜就表示(shi)公司已经开始与省(sheng)内外多家机构簽(qian)訂(ding)合作项目，合同金額(e)达7500萬(wan)元。在那个时候，除(chu)了拥有不凡(fan)的研发能力外，絲(si)毫(hao)看不出半(ban)点“双抗龙头”的身(shen)影(ying)。

同樣(yang)还是那一年，夏瑜在某(mou)活动上見(jian)到了时任(ren)默(mo)沙(sha)東(dong)化学家的孫(sun)勇(yong)奎(kui)，双方在午(wu)餐(can)中“进行了大約(yue)30分鐘(zhong)的匆(cong)忙(mang)交流”，正是这頓(dun)午餐，为与默沙东后来的合作打下(xia)了基礎(chu)。在当时，O药（PD-1單(dan)抗）+Y药（CTLA-4单抗）的联合療(liao)法已经获得(de)业界認(ren)可，而手(shou)握(wo)K药的默沙东自然也想找(zhao)到自己(ji)的“Y药”。

巧(qiao)合的是，PD-1、PD-L1和CTLA-4正是布局(ju)的三(san)大核心靶点，因此就在2015年11月，将自研的CTLA-4单抗AK107全球獨(du)家开发、推廣(guang)权，全部授予(yu)默沙东，則(ze)从默沙东获得总价2亿美元的付款。

获得国际大廠(chang)认可的消(xiao)息傳(chuan)出后，很(hen)快(kuai)就得到了深(shen)创投、中山迅翔(xiang)、上海建信资本(ben)、深圳(zhen)前海母(mu)基金共(gong)同出资的1.3亿元A輪(lun)融资，这成为崛(jue)起的起点。

（2）仅license-out商业化权益

在将CTLA-4賣(mai)出后，就将研发重点轉(zhuan)向至(zhi)PD-1单抗和双抗研发上。

的PD-1单抗是在2021年8月获批的，它是第五(wu)款上市的国内PD-1产品(pin)，同时也是国产PD-1第二(er)梯(ti)隊(dui)中进度最快的产品。可即(ji)使(shi)如此，的商业化进度也已经明(ming)顯(xian)落(luo)后于百济神州、君实生物、信达生物、恒(heng)瑞医药四家。作为PD-1挑(tiao)戰(zhan)者，前方的路途(tu)可謂(wei)兇(xiong)險(xian)万分。

在失(shi)去先(xian)发優(you)势的情(qing)況(kuang)下，果(guo)斷(duan)地将PD-1单抗的商业化权益授权给中国生物制药旗(qi)下的正大天(tian)晴(qing)，利(li)用后者1.2万人的龐(pang)大銷(xiao)售(shou)队伍(wu)推进商业化。从2022年销售數(shu)據(ju)看，是第二梯队中销售最好的PD-1单抗，这其中正大天晴的销售渠(qu)道可谓功不可沒(mei)。

（3）独立商业化

AK104是第二款商业化的产品，同时也是全球首款PD-1靶点的双抗药物。盡(jin)管AK104获批的宮(gong)頸(jing)癌二三线治(zhi)疗仅是一个小(xiao)適(shi)应症，但在国内却没有PD-1抑(yi)制劑(ji)获批上市，因此其面对的是一个空(kong)白的藍(lan)海市場(chang)。这样的背(bei)景(jing)下，一改(gai)往(wang)日(ri)license-out的商业化思(si)路，转而独立构建销售團(tuan)队进行AK104的商业化。

从2022年6月获批至年底销售数据公布，仅半年时间AK104就为貢(gong)獻(xian)了5.46亿元的营收(shou)，这一数字(zi)遠(yuan)超(chao)4亿元的市场销售預(yu)期。值得註(zhu)意(yi)的是，AK104的销售额中，仅有不到一半的数据来自于获批的宫颈癌，而大部分营收则来自于医生的超适应症使用。

图：康方生物2022年营收，来源：公司公告(gao)

这些(xie)数据表明，AK104作为首款上市的双抗产品，取(qu)得了一定(ding)的医学意義(yi)。当晚(wan)期患(huan)者无药可医的时候，不少(shao)医生选择AK104作为最后一搏(bo)，这也代表医生层面对于AK104技术的认可。

以现阶段数据觀(guan)測(ce)，选择独立商业化运营AK104的方式无疑是正确的，也从側(ce)面看出管理层的冷(leng)靜(jing)。

（4）license-out海外权益

2022年12月，再(zai)次(ci)进行license-out操(cao)作，这一次是将另一款PD-1/VEGF双抗管线AK112在美国、歐(ou)洲(zhou)、日本和加拿(na)大的权益授权给了美国Summit公司。

雖(sui)然只卖出了4个海外地區(qu)的商业化权益，但却收获了50亿美元的总款项，仅首付款就高达5亿美元。通(tong)过这一次license-out，获得了大量(liang)的寶(bao)貴(gui)资金，这在如今(jin)生物制药产业低(di)迷(mi)的情况下，最为难能可贵的。

Summit公司名聲(sheng)不大，但背后却有医药产业传奇(qi)投资者羅(luo)伯(bo)特·杜(du)根(gen)，他(ta)曾主導(dao)Pharmacyclics以210亿美金卖身艾(ai)伯維(wei)，并获利数十(shi)亿美金。目前，杜根拥有Summit公司81%的股(gu)权，他已经成为背后最强有力的资本后盾(dun)。

成功将AK112的四国权益卖出后，在很長(chang)一段时间中，可能都不再需要为融资而担憂(you)了，同时公司自身也保(bao)留了足(zu)够的市场想象(xiang)空间。

03 双抗不确定性或(huo)是最大風(feng)险

是一家拥有底层研发平台的公司，持续聚焦(jiao)双抗的研发策(ce)略(lve)正在开花结果，同时它还有着能够靈(ling)活變(bian)通的管理层。从这些切(qie)面看，无疑符合优質(zhi)公司的特征(zheng)。

可另一方面，投资者也必(bi)須(xu)清(qing)楚(chu)，双抗作为新一代技术备受推崇(chong)，但它也依然存在整个技术通路失敗(bai)的风险，尤(you)其是圍(wei)繞(rao)PD-1靶点的双抗。双抗技术平台自身的不确定性，或成为投资所需面对的最大风险。

BMS的O药和Y药是全球首款获批上市的PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，O药与Y药的联用也被(bei)证明有着明显优于单药的效果。同时，在CTLA-4靶点上，BMS曾经先后投入了4款管线研发，按(an)理說(shuo)它是对于PD-1和CTLA-4靶点了解(jie)最为透(tou)徹(che)的，但BMS却遲(chi)迟没有进入到双抗研发，而是持续聚焦于O药与Y药的联用。

药物联用固(gu)然毒(du)性較(jiao)高，却可以根据患者的实际情况調(tiao)节兩(liang)种药物的剂量需求(qiu)，而由(you)于双抗是固定配(pei)比(bi)，因此灵活度可能受限(xian)。当然，双抗药物也可以进一步(bu)联用其他药物，这其中或许會(hui)产生更(geng)优的方案(an)，但双抗技术平台面臨(lin)的质疑依然存在。

图：AK104原理，来源：国金证券(quan)

PD-1双抗药物真的全方面的碾(nian)壓(ya)联用方案吗？从目前来看，这是一个有待确认的命(ming)题，或许某幾(ji)项适应症上双抗药物确有优势，但PD-1靶点适应症极为广泛(fan)，现阶段的数据依然很难证明，双抗技术未(wei)必就是产业的未来。

尽管PD-1双抗并非(fei)价值的全部，却是其目前价值最核心的支柱(zhu)。如果双抗技术最终被认定为正确的产业叠(die)代方向，无疑是现阶段双抗药企中最优的选择，但如果关于PD-1的双抗技术平台最终被证偽(wei)，那么的价值也将遭(zao)遇(yu)毀(hui)滅(mie)性的沖(chong)擊(ji)。返(fan)回搜(sou)狐(hu)，查(zha)看更多

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