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界面新闻編(bian)輯(ji) | 謝(xie)欣(xin)

當(dang)地(di)時(shi)間(jian)7月(yue)6日(ri)，美(mei)国食(shi)品(pin)药品監(jian)督(du)管(guan)理(li)局(ju)（FDA）宣(xuan)布(bu)，完全批准阿尔茨(ci)海默病（AD）新药lecanemab（侖(lun)卡(ka)奈(nai)單(dan)抗(kang)）上(shang)市(shi)。這(zhe)是(shi)20年(nian)来首(shou)款(kuan)获得(de)FDA完全批准的(de)阿尔茨海默病新药。

lecanemab由(you)日本(ben)衛(wei)材(cai)药業(ye)（Eisai）和(he)美国渤(bo)健(jian)公(gong)司(si)（Biogen）聯(lian)合(he)開(kai)发，2023年1月，获得FDA加(jia)速(su)批准上市。作(zuo)為(wei)加速批准的上市後(hou)要(yao)求(qiu)，FDA要求申(shen)請(qing)人(ren)進(jin)行(xing)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)（通(tong)常(chang)稱(cheng)为验證(zheng)性(xing)研究(jiu)），以(yi)验证lecanemab的預(yu)期(qi)临床益(yi)處(chu)。试验結(jie)果(guo)顯(xian)示(shi)，lecanemab展(zhan)示了(le)積(ji)極(ji)的治(zhi)療(liao)效(xiao)果。6月9日，FDA外(wai)周(zhou)和中樞(shu)神(shen)經(jing)系(xi)統(tong)药物(wu)咨(zi)詢(xun)委(wei)員(yuan)會(hui)以6-0投(tou)票(piao)贊(zan)成(cheng)完全批准lecanemab的決(jue)定(ding)。

这壹(yi)药物的获批具(ju)有(you)裏(li)程(cheng)碑(bei)意(yi)義(yi)，標(biao)誌(zhi)著(zhu)(zhe)該(gai)药物已(yi)经通過(guo)了所(suo)有必(bi)要的临床试验，证明(ming)其(qi)對(dui)大(da)多(duo)數(shu)人群(qun)的安(an)全性和有效性，可(ke)被(bei)廣(guang)泛(fan)用(yong)於(yu)醫(yi)疗實(shi)踐(jian)。而(er)且(qie)该药目(mu)前(qian)在(zai)美国上市，可以覆(fu)蓋(gai)到(dao)美国600萬(wan)阿尔茨海默氏(shi)癥(zheng)患(huan)者中的大多数人，將(jiang)促(cu)进lecanemab的市場(chang)滲(shen)透(tou)。

據(ju)悉(xi)，该药物每(mei)兩(liang)周靜(jing)脈(mai)註(zhu)射(she)一次(ci)，根(gen)据患者體(ti)重(zhong)劑(ji)量(liang)为10mg/kg，按(an)照(zhao)患者体重80kg計(ji)算(suan)，每人年用量20g，年費(fei)用2.65万美元(yuan)。同(tong)时，卫材表(biao)示，到2030年，lecanemab在全球(qiu)的年銷(xiao)售(shou)額(e)将達(da)到70億(yi)美元。

截(jie)至(zhi)发稿(gao)，卫材和渤健尚(shang)未(wei)就(jiu)此(ci)事(shi)件(jian)回(hui)復(fu)界面新闻。

阿尔兹海默病（AD）是老(lao)年期癡(chi)呆(dai)最主(zhu)要的類(lei)型(xing)，表現(xian)为记憶(yi)減(jian)退(tui)、詞(ci)不(bu)达意、思(si)維(wei)混(hun)亂(luan)、判(pan)斷(duan)力(li)下(xia)降(jiang)等(deng)腦(nao)功(gong)能(neng)異(yi)常和性格(ge)行为改(gai)變(bian)等。目前普(pu)遍(bian)認(ren)为，阿尔兹海默病的病因(yin)是由β-澱(dian)粉(fen)樣(yang)蛋(dan)白(bai)（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沈(chen)积導(dao)致(zhi)神经元病变。Aβ陽(yang)性是阿尔兹海默病確(que)診(zhen)的核(he)心(xin)依(yi)据。

据阿尔茨海默病国際(ji)(ADI)評(ping)估(gu)，全球75%的痴呆症患者未被确诊，在一些(xie)中低(di)收(shou)入(ru)国家(jia)，这一比(bi)例(li)可能高(gao)达90%。

根据世(shi)界卫生(sheng)組(zu)織(zhi)《2023年世界社(she)会報(bao)告(gao)》，全球65歲(sui)以上老年人約(yue)7.6亿，预计 2050年增(zeng)長(chang)至15亿。在人口(kou)老齡(ling)化(hua)背(bei)景(jing)下，痴呆及(ji)輕(qing)度(du)认知(zhi)損(sun)害(hai)患者数将增加；2018年全球约5000万人患有痴呆，预计至2050年，痴呆患者数将翻(fan)至3倍(bei)。此外，65岁以上人口中约10-15%存(cun)在MCI（轻度认知功能障(zhang)礙(ai)），计算得65岁以上MCI患者目前约1亿，至2025年将达到约2亿。

雖(sui)然(ran)AD药物的受(shou)眾(zhong)广闊(kuo)，但(dan)其研发难度大，已上市的药品寥(liao)寥。

此次上市的lecanemab，是一種(zhong)人源化免(mian)疫(yi)球蛋白G1单克(ke)隆(long)抗体，能夠(gou)通过與(yu)可溶(rong)性Aβ聚(ju)合体结合，並(bing)且促进它(ta)們(men)的清(qing)除(chu)，從(cong)而具有改变AD病理，緩(huan)解(jie)疾(ji)病进展的潛(qian)力。

Lecanemab临床III期研究结果显示，Lecanemab达到了所有主要終(zhong)點(dian)和次要终点。在安全性方(fang)面，Lecanemab總(zong)体耐(nai)受性良(liang)好(hao)，最常見(jian)的不良事件是輸(shu)液(ye)相(xiang)關(guan)反(fan)應(ying)、ARIA-H（合并脑微(wei)出(chu)血(xue)、脑大量出血和淺(qian)表鐵(tie)質(zhi)沉积）、ARIA-E（水(shui)腫(zhong)/积液）、頭(tou)痛(tong)和跌(die)倒(dao)。其中ARIA发病率(lv)在预期範(fan)圍(wei)內(nei)，有症狀(zhuang)的ARIA发生率較(jiao)低。

而在lecanemab之前，卫材和渤健已研发出一款AD药物并获批上市，但一直(zhi)頗(po)受爭(zheng)議(yi)。

2021年6月，Aducanumab（阿杜(du)卡瑪(ma)单抗）获FDA加速批准，其用于治疗阿尔兹海默病源性轻度认知障碍（MCI）这也(ye)是该領(ling)域(yu)近(jin)20年来首個(ge)获批的AD新药。

Aducanumab的治疗思路(lu)是通过選(xuan)擇(ze)性结合β-淀粉样蛋白，从而清除阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白堆(dui)积，以此试图减缓阿尔茨海默病患者认知的临床衰(shuai)退。所以，阿杜卡玛单抗主要基(ji)于ENGAGE、EMERGE这2項(xiang)平(ping)行III期临床中，治疗后AD患者脑内Aβ斑(ban)塊(kuai)减少(shao)作为替(ti)代(dai)终点对临床效益进行预測(ce)。

然而針(zhen)对阿杜卡玛单抗治疗后Aβ斑块减少是否(fou)能够转化为临床上认知及功能的改善(shan)，ENGAGE和EMERGE两项研究结果并不一致。也就是說(shuo)，β淀粉样蛋白作为阿尔茨海默病的替代指(zhi)标存在不确定性，阿杜卡玛单抗的药效無(wu)法(fa)得到保(bao)证。

据《紐(niu)约时报》2021年7月报道(dao)，美国的多个大型医疗中心拒(ju)絕(jue)为患者开具阿杜卡玛单抗。而在2021年12月，歐(ou)洲(zhou)药品管理局（EMA）和日本卫生部(bu)均(jun)以现有实验数据无法证明阿杜卡玛单抗的安全性以及有效性，拒绝了阿杜卡玛单抗的上市許(xu)可。

而后，2022年4月，美国医保与医助(zhu)服(fu)務(wu)中心发文(wen)明确抗Aβ单抗的Medicare报销范围，若(ruo)抗Aβ单抗僅(jin)FDA加速批准下，Medicare只(zhi)报销參(can)加FDA或(huo)NIH批准的临床试验的Medicare医保患者；若完全获批，报销范围擴(kuo)大至参加CMS批准临床研究的Medicare患者，以进一步(bu)评估药物在真(zhen)实世界中的疗效。

盡(jin)管阿杜卡玛单抗获批上市，但医疗机構(gou)及公众的不认可，直接(jie)导致其销量低迷(mi)。据渤健2022年財(cai)报，阿杜卡玛单抗收入480万美元，均来自(zi)美国市场，销量慘(can)淡(dan)。受此影(ying)響(xiang)，据外媒(mei)STAT报道，渤健自2022年3月便(bian)开始(shi)大規(gui)模(mo)裁(cai)员。

去(qu)年5月，渤健决定基本取(qu)消(xiao)阿杜卡玛单抗的商(shang)业化措(cuo)施(shi)，并于4月22日宣布撤(che)回阿杜卡玛单抗在欧洲的上市申请。

而lecanemab的完全批准上市，至少在目前看(kan)，渤健是打(da)了个翻身(shen)仗(zhang)，同时也为针对靶(ba)向(xiang)Aβ的AD药物研发提(ti)供(gong)了有力支(zhi)持(chi)。

除上述(shu)两款药物之外已经批准上市外，全球以靶向Aβ和Tau的AD药物研发仍(reng)在有序(xu)进行中。其中，禮(li)来的在研AD药物Donanemab也将在本季(ji)度内向FDA遞(di)交(jiao)上市申请。

此前，Donanemab尋(xun)求用II期数据支持加速获批，但由于隨(sui)訪(fang)52周的患者数不足(zu)100例而被FDA拒绝。2023年5月，Donanemab的确证性III期临床TRAILBLAZER-ALZ 2达到主要临床终点。该研究结果显示，Donanema组的认知及功能较安慰(wei)剂组下降延(yan)缓35%（iARDS评分(fen)），达到统计學(xue)显著性。海通国际证券(quan)认为，Donanemab亦(yi)有机会获得FDA完全批准。

除此之外，据Insight数据庫(ku)显示，2月28日，礼来還(hai)啟(qi)動(dong)了一项IIIb期临床TRAILBLAZER-ALZ6试验（登(deng)记號(hao)：NCT05738486），旨(zhi)在评估 Donanemab不同給(gei)药方案(an)对早(zao)期阿尔茨海默病成人淀粉样蛋白相关影像(xiang)学异常-水肿/积液（ARIA-E）頻(pin)率和嚴(yan)重程度的影响，并探(tan)索(suo)可能预测ARIA風(feng)險(xian)的受试者特(te)征(zheng)。

值(zhi)得注意的是，国内也已有多家药企(qi)布局AD賽(sai)道。2019年11月，NMPA（国家药品监督管理局 ）有條(tiao)件批准綠(lv)谷(gu)药业研发的甘(gan)露(lu)特鈉(na)（GV-971）上市，其通过調(tiao)控(kong)脑腸(chang)軸(zhou)治疗AD。2021年3月10日，恒(heng)瑞(rui)医药SHR-1707治疗AD的临床试验申请获得NMPA的默示许可。此外，包(bao)括(kuo)海正(zheng)药业、東(dong)阳光(guang)药业等也都(dou)加入了AD的研发行列(lie)。

其中，恒瑞医药的SHR-1707是我(wo)国药企研发的首款抗Aβ单抗。据报道，SHR-1707可以阻(zu)止(zhi)Aβ斑块的组裝(zhuang)或激(ji)活(huo)小(xiao)膠(jiao)质細(xi)胞(bao)吞(tun)噬(shi)各(ge)种形(xing)式(shi)的Aβ，从而降低AD患者脑内的Aβ水平，延缓患者认知功能退化并控制(zhi)疾病进展。2023年3月22日，SHR-1707的Ib期临床在中国完成了首例患者入组及给药。返(fan)回搜(sou)狐(hu)，查(zha)看更(geng)多

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