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<随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c>在(zai)腫(zhong)瘤(liu)領(ling)域(yu)是(shi)悲(bei)壯(zhuang)，在自(zi)免(mian)领域是希(xi)望(wang)，OX40靶(ba)點(dian)進(jin)擊(ji)啟(qi)示(shi)錄(lu)

文(wen)|氨(an)基(ji)觀(guan)察(cha)

在九(jiu)死(si)壹(yi)生(sheng)的(de)創(chuang)新(xin)藥(yao)领域，最(zui)為(wei)熟(shu)知(zhi)的劇(ju)情(qing)是，在某(mou)個(ge)靶点研(yan)發(fa)熱(re)度(du)日(ri)漸(jian)擴(kuo)大(da)的時(shi)候(hou)，打(da)击悄(qiao)然(ran)而(er)至(zhi)。

OX40靶点就(jiu)是如(ru)此(ci)。

一度，OX40激(ji)動(dong)劑(ji)在抗(kang)肿瘤领域的前(qian)景(jing)得(de)到(dao)空(kong)前重(zhong)視(shi)，大药企(qi)趨(qu)之(zhi)若(ruo)鶩(wu)，國(guo)內(nei)药企一擁(yong)而上(shang)。

但(dan)難(nan)以(yi)綜(zong)合(he)的療(liao)效(xiao)和(he)副(fu)作(zuo)用(yong)之困(kun)，讓(rang)這(zhe)一领域備(bei)受(shou)打击。截(jie)至目(mu)前，尚(shang)未(wei)有(you)OX40激动剂跨(kua)過(guo)2期(qi)臨(lin)床(chuang)，悲壮之至。

戲(xi)剧性(xing)的是，在OX40激动剂接(jie)連(lian)遇(yu)阻(zu)的同(tong)时，OX40抑(yi)制(zhi)剂的表(biao)現(xian)卻(que)給(gei)OX40靶点帶(dai)來(lai)希望。

6月(yue)27日，賽(sai)諾(nuo)菲(fei)宣(xuan)布(bu)，OX40抑制剂Amlitelimab治(zhi)疗中(zhong)重度特(te)應(ying)性皮(pi)炎(yan)的2b期临床STREAM-AD獲(huo)得成(cheng)功(gong)，治疗第(di)16周(zhou)、第24周達(da)到EASI評(ping)分(fen)主(zhu)要(yao)終(zhong)点和關(guan)鍵(jian)次(ci)要终点。

这是繼(ji)Rocatinlimab之後(hou)，第二(er)个邁(mai)过2期临床的OX40抑制剂。雖(sui)然尚未成功上岸(an)，但總(zong)歸(gui)距(ju)離(li)终点越(yue)来越近(jin)。鑒(jian)於(yu)先(xian)驅(qu)們(men)的成功表现，这或(huo)將(jiang)点燃(ran)OX40抑制剂研发的大火(huo)。

悲壮還(hai)是希望，沒(mei)有人(ren)能(neng)夠(gou)在一開(kai)始(shi)就預(yu)料(liao)到結(jie)果(guo)。某種(zhong)程(cheng)度上来說(shuo)，它(ta)考(kao)驗(yan)著(zhe)药企在選(xuan)擇(ze)探(tan)索(suo)路(lu)徑(jing)时候的戰(zhan)略(lve)和決(jue)策(ce)能力(li)；同时，也(ye)檢(jian)验着药企所(suo)拥有的研发能力的底(di)色(se)。當(dang)然，更(geng)离不(bu)开一点点運(yun)氣(qi)成分。

01 备受期待(dai)的免疫(yi)系(xi)統(tong)“油(you)門(men)”

奧(ao)秘(mi)的人體(ti)，拥有諸(zhu)多(duo)神(shen)通(tong)廣(guang)大的信(xin)號(hao)通路，OX40就是其(qi)中之一。

OX40 （CD134）是T席(xi)細(xi)胞(bao)共(gong)刺(ci)激受体，位(wei)于活(huo)化(hua)的T细胞表面(mian)，如CT4、CT8细胞等(deng)；其配(pei)体为OX40L（CD252），可(ke)在抗原(yuan)提(ti)呈(cheng)细胞（APC）上表达，如B细胞、樹(shu)突(tu)细胞、巨(ju)噬(shi)细胞等。

該(gai)靶点的具(ju)体作用是，APC细胞将抗原呈遞(di)给T细胞，使(shi)得其活化，隨(sui)后T细胞表面的OX40與(yu)其配体OX40L结合，启动下(xia)遊(you)信号，延(yan)長(chang)活化T细胞存(cun)活时間(jian)。

与此同时，该信号通路还有兩(liang)大作用。其一，下調(tiao)抑制免疫反(fan)应的细胞表达，如CTLA-4和Foxp3；其二，增(zeng)加(jia)促(cu)炎癥(zheng)因(yin)子(zi)的分泌(mi)，如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ。

從(cong)上述(shu)機(ji)制来看(kan)，OX40像(xiang)是免疫系统的“油门”，可以有效提高(gao)促进免疫细胞對(dui)肿瘤的殺(sha)傷(shang)作用。

並(bing)且(qie)，在抗肿瘤过程中，OX40靶点似(si)乎(hu)还具有两大優(you)勢(shi)：

第一，广泛(fan)性，其对多种肿瘤適(shi)应症都(dou)具备疗效；第二，其可以延长活化T细胞壽(shou)命(ming)，限(xian)制記(ji)憶(yi)T细胞，在停(ting)药后依(yi)舊(jiu)能够持(chi)續(xu)应答(da)。

基于诸多特点，OX40激动剂迎(ying)来了(le)研发春(chun)天(tian)。

从2009年(nian)开始，OX40激动剂的專(zhuan)利(li)逐(zhu)年递增，在2018、2019年达到頂(ding)峰(feng)。当时，可以说海(hai)外(wai)大药企的管(guan)線(xian)中，拥有一項(xiang)OX40激动剂是標(biao)準(zhun)。

国内药企也是紛(fen)纷入(ru)局(ju)OX40激动剂。但遺(yi)憾(han)的是，巔(dian)峰的2019年，也是OX40激动剂走(zou)向(xiang)衰(shuai)落(luo)的开始。

02 肿瘤领域的接连受挫(cuo)

事(shi)故(gu)由(you)輝(hui)瑞(rui)开始。

2019年1月，辉瑞宣布终止(zhi)OX40激动剂PF-04518600的研发。盡(jin)管辉瑞本(ben)身(shen)未披(pi)露(lu)具体原因，但其临床疗效或許(xu)可以解(jie)釋(shi)：

PF-04518600Ⅰ期临床客(ke)观緩(huan)解率(lv)只(zhi)有5.8%。这意(yi)味(wei)着，絕(jue)大部(bu)分患(huan)者(zhe)对PF-04518600都没有響(xiang)应。

与此同时，羅(luo)氏(shi)也緊(jin)随其后，遭(zao)遇挫折(zhe)。2019年5月，罗氏宣布OX40激动剂MOXR0916的研发，MOXR0916部分缓解率僅(jin)为4%。

之后，百(bai)时美(mei)施(shi)貴(gui)寶(bao)、GSK、阿(e)斯(si)利康(kang)等海外企業(ye)，也相(xiang)继宣布终止在研的OX40激动剂，原因均(jun)是效果不佳(jia)。

从这些(xie)巨頭(tou)的表现来看，OX40激动剂單(dan)药治疗的部分缓解率不超(chao)10%，聯(lian)合用药的治疗效果也一般(ban)。

核(he)心(xin)原因在于，免疫系统调控(kong)并不是想(xiang)象(xiang)的那(na)麽(me)簡(jian)单，OX40对免疫系统的影(ying)响又(you)过于直(zhi)接。

如果OX40激动剂活性过高，會(hui)在短(duan)时间内極(ji)大的激活T细胞，引(yin)起(qi)细胞因子释放(fang)综合征(zheng)，導(dao)致(zhi)器(qi)官(guan)衰竭(jie)，甚(shen)至危(wei)及(ji)生命。

所以出(chu)于安(an)全(quan)性顧(gu)慮(lv)，大部分的研发企业对激动剂活性限制較(jiao)多，試(shi)圖(tu)通过低(di)活性、高剂量(liang)的方(fang)式(shi)达到临床终点，并没有取(qu)得成果。

即(ji)便(bian)企业对于其给药方式和给药順(shun)序(xu)的摸(mo)索花(hua)費(fei)了大量的精(jing)力，但換(huan)来的更多是一次次失(shi)敗(bai)。可以说，OX40激动剂的抗癌(ai)之路，还有很(hen)长的路要走。

03 自免领域的峰回(hui)路轉(zhuan)

不过，在肿瘤领域挑(tiao)战重重的同时，OX40靶点在自身免疫疾(ji)病(bing)似乎有了峰回路转的可能。

与肿瘤领域不同，OX40自身免疫疾病应用起步(bu)较遲(chi)。在2019年肿瘤领域風(feng)头十(shi)足(zu)的时候，进入临床的OX40抑制剂只有两款(kuan)，Rocatinlimab和Amlitelimab。

Rocatinlimab可以选择性消(xiao)耗(hao)OX40+活化的T细胞并抑制克(ke)隆(long)T细胞，控制免疫因子驱动，其Ⅱ期临床试验數(shu)據(ju)已(yi)經(jing)公(gong)布，具有明(ming)顯(xian)的疗效。

使用不同剂量的Rocatinlimab治疗成年中度或重度特应性皮炎患者，第16周EASI较基线改(gai)善(shan)≥75%的患者比(bi)例(li)高于安慰(wei)組(zu)，每(mei)2周註(zhu)射(she)300mg组达标比率达到了53.8%。

单純(chun)从这一数字(zi)来看，Rocatinlimab的效果并不劣(lie)于特应性皮炎领域的明星(xing)药物(wu)度普(pu)利尤(you)。

在SOLO1临床试验中，每周、每隔(ge)一周使用度普利尤患者，第16周EASI较基线改善≥75%的比例分別(bie)为52%、51%，而安慰剂组則(ze)仅为15%；在SOLO2临床试验中，每周、每隔一周使用度普利尤患者，第16周EASI较基线改善≥75%的比例分别为48%、44%，而安慰剂组则仅为12%

正(zheng)是基于这一优異(yi)的数据，Rocatinlimab成功被(bei)安进高價(jia)收(shou)購(gou)。目前，Rocatinlimab已處(chu)于Ⅲ期临床试验階(jie)段(duan)，预計(ji)于明年结束(shu)。

在Rocatinlimab高歌(ge)猛(meng)进的同时，Amlitelimab也在加速(su)追(zhui)趕(gan)。

Amlitelimab与前者的主要不同之处在于，它并不消耗已经活化的T细胞，而是通过靶向OX40L，阻斷(duan)T细胞活化过程，恢(hui)復(fu)免疫系统的穩(wen)態(tai)。

在一期临床阶段，Amlitelimab的开发企业Kymab便被赛诺菲收购，这也足以證(zheng)明其潛(qian)力。也的確(que)如此，正如上文所说，Amlitelimab治疗中重度特应性皮炎的2b期临床STREAM-AD获得成功，能够继续向前。

Rocatinlimab和Amlitelimab的接连成功，無(wu)疑(yi)也预示了OX40抑制剂领域，或许又会起风了。事實(shi)上，两者此前已经吸(xi)引了诸多选手(shou)入局，比如创响生物、复宏(hong)漢(han)霖(lin)等。

在肿瘤领域是悲壮，但在自免领域却是希望，与不确定(ding)性为舞(wu)，大概(gai)这就是创新药研发的魅(mei)力所在吧(ba)。返(fan)回搜(sou)狐(hu)，查(zha)看更多

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