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Bonjourguanfangxiazaijietumeilidegongzhubujiujiuyaojiehunle。ninengbangzhutama?zhenggecaozuoliuchengfeichangdejiandan，rangninshiyongqilaifeichangdebianli。liyongtuxiangshibiejishuOCR，jiangtupianzhongdewenzizhuanhuanweikebianjiwendang，suiyixiugaifuzhihedaochu。younilaizhuzaizhegeshijie壹(yi)年(nian)賣(mai)出(chu)數(shu)百(bai)億(yi)的(de)司(si)美(mei)格(ge)魯(lu)肽(tai)，國(guo)內(nei)為(wei)何(he)無(wu)人(ren)敢(gan)投(tou)？

圖(tu)片(pian)來(lai)源(yuan)@視(shi)覺(jiao)中(zhong)国

文(wen) | vb動(dong)脈(mai)網(wang)

“食(shi)欲(yu)沒(mei)有(you)了(le)。”

“用(yong)藥(yao)2個(ge)月(yue)，瘦(shou)了十(shi)幾(ji)斤(jin)。”

“瘦得(de)很(hen)明(ming)顯(xian)，但(dan)是(shi)更(geng)擔(dan)心(xin)反(fan)彈(dan)。”

司美格鲁肽的親(qin)測(ce)和(he)反饋(kui)，成(cheng)为2023年最(zui)經(jing)久(jiu)不(bu)衰(shuai)的話(hua)題(ti)之(zhi)一。關(guan)於(yu)司美格鲁肽的各(ge)種(zhong)真(zhen)實(shi)世(shi)界(jie)数據(ju)，已(yi)是信(xin)手(shou)可(ke)得。

有意(yi)思(si)的是，司美格鲁肽的熱(re)浪(lang)竟(jing)也(ye)席(xi)卷(juan)了国内的投資(zi)圈(quan)。一向(xiang)被(bei)認(ren)为會(hui)對(dui)于新(xin)鮮(xian)事(shi)物(wu)保(bao)持(chi)更多(duo)克(ke)制(zhi)的醫(yi)療(liao)投资人們(men)，紛(fen)纷以(yi)身(shen)試(shi)药。從(cong)投资人们的用药反馈中可以看(kan)出，作(zuo)为減(jian)肥(fei)神(shen)药的司美格鲁肽，確(que)有奇(qi)效(xiao)。輕(qing)松(song)减重(zhong)，卻(que)又(you)不十分(fen)傷(shang)害(hai)身體(ti)。

更有意思的是，对于被司美格鲁肽帶(dai)火(huo)的GLP-1新药項(xiang)目(mu)，即(ji)便(bian)是亲身试药的投资人，也几乎(hu)从未(wei)出手，拿(na)真金(jin)白(bai)銀(yin)去(qu)投。“還(hai)是会有看药的投资人去看GLP-1的项目，但不多。”一位(wei)投资人告(gao)訴(su)动脉网。

神仙(xian)打(da)架(jia)與(yu)新晉(jin)“爆(bao)款(kuan)”

司美格鲁肽作为新一代(dai)GLP-1药物，其(qi)实已经上(shang)市(shi)多年。在(zai)肥胖(pang)適(shi)應(ying)癥(zheng)引(yin)爆全(quan)球(qiu)前(qian)，司美格鲁肽和大(da)多数GLP-1药物的主(zhu)要(yao)戰(zhan)場(chang)，集(ji)中在糖(tang)尿(niao)病(bing)之上。

GLP-1药物，即胰(yi)高(gao)血(xue)糖素(su)樣(yang)肽-1受(shou)体激(ji)动劑(ji)（GLP-1RA）。胰高血糖素-1（GLP-1）是人体胃(wei)腸(chang)道(dao)黏(nian)膜(mo)天(tian)然(ran)分泌(mi)的一种“肠促(cu)胰素”，它(ta)在与受体GLP-1R結(jie)合(he)後(hou)，將(jiang)刺(ci)激胰島(dao)素分泌，抑(yi)制胰高血糖素，从而(er)促進(jin)葡(pu)萄(tao)糖的代謝(xie)，降(jiang)低(di)血糖。在2型(xing)糖尿病患(huan)者(zhe)中，正(zheng)是因(yin)为GLP-1的分泌水(shui)平(ping)会显著(zhu)下(xia)降，在極(ji)大程(cheng)度(du)上導(dao)致(zhi)了血糖不受控(kong)制。

作为頗(po)有潛(qian)力(li)的抗(kang)糖药物靶(ba)點(dian)，GLP-1药物的開(kai)發(fa)，一直(zhi)是神仙打架的遊(you)戲(xi)。諾(nuo)和诺德(de)、禮(li)来制药、阿(e)斯(si)利(li)康(kang)等(deng)巨(ju)頭(tou)交(jiao)替(ti)出現(xian)。在很長(chang)一段(duan)時(shi)間(jian)裏(li)，GLP-1药物的开发几乎被跨(kua)国药企(qi)壟(long)斷(duan)。

在跨国药企的統(tong)治(zhi)之下，GLP-1药物完(wan)成了从长效到(dao)短(duan)效的跨越(yue)。耗(hao)时不多，但過(guo)程曲(qu)折(zhe)。

2005年4月，艾(ai)塞(sai)那(na)肽獲(huo)得FDA批(pi)準(zhun)上市，每(mei)日(ri)皮(pi)下註(zhu)射(she)2次(ci)，用于治疗2型糖尿病。這(zhe)是全球首(shou)个获批上市的GLP-1药物，也是国内市场上首款GLP-1药物。艾塞那肽最早(zao)由(you)Amylin和礼来制药聯(lian)合开发，上市即是高光(guang)时刻(ke)。数据显示(shi)，2007年，艾塞那肽就(jiu)实现了6.63亿美元(yuan)營(ying)收(shou)，占(zhan)當(dang)年Amylin總(zong)营收的8成。

然而，艾塞那肽很快(kuai)就折戟(ji)于副(fu)作用。在2007年10月和2008年8月，FDA曾(zeng)先(xian)后兩(liang)次发布(bu)艾塞那肽会提(ti)升(sheng)急(ji)性(xing)胰腺(xian)炎(yan)風(feng)險(xian)的警(jing)告，艾塞那肽銷(xiao)售(shou)的上漲(zhang)勢(shi)头隨(sui)即被遏(e)止(zhi)住(zhu)。此(ci)后，艾塞那肽跟(gen)随Amylin几经易(yi)主，最終(zhong)成为阿斯利康糖尿病業(ye)務(wu)中的一部(bu)分。

2009年，“最受歡(huan)迎(ying)的”GLP-1药物誕(dan)生(sheng)。诺和诺德通(tong)过对人類(lei)GLP-1进行(xing)改(gai)造(zao)，推(tui)出了利拉(la)鲁肽，是全球上市的第(di)二(er)个GLP-1RA类降糖药，更是第一个获批用于肥胖症的这类药物。早在2014年，FDA就批准了利拉鲁肽注射液(ye)用于肥胖适应症。相(xiang)比(bi)艾塞那肽，利拉鲁肽在血漿(jiang)中的半(ban)衰期(qi)提高，每日皮下注射次数减少(shao)到1次。上市后利拉鲁肽迅(xun)速(su)占据GLP-1药物市场，一度成为最暢(chang)销的糖尿病药物，热度一直持續(xu)到2018年。

2014年，GLP-1药物迎来新變(bian)革(ge)，长效版(ban)本(ben)出现。礼来制药推出度拉糖肽，每周(zhou)注射1次。2018年，度拉糖肽营收31.99亿美元，同(tong)比增(zeng)长58%，由此超(chao)越利拉鲁肽。

2017年，在利拉鲁肽的基(ji)礎(chu)之上，诺德诺德改进研(yan)制出索(suo)馬(ma)鲁肽。后来，索马鲁肽改名(ming)为司美格鲁肽。在降糖和减重效果(guo)“头对头”研究(jiu)中，司美格鲁肽大敗(bai)度拉糖肽，成为“史(shi)上最好(hao)的糖尿病药物”。在2019年上半年，司美格鲁肽的营收就達(da)到了5.62亿美元。彼(bi)时，海(hai)外(wai)医疗媒(mei)体Evaluate Pharma曾預(yu)测，司美格鲁肽的全球销售額(e)将在2021年达到52.8亿美元。但显然，司美格鲁肽后来的表(biao)现遠(yuan)超预期。

2021年以来，司美格鲁肽憑(ping)借(jie)肥胖适应症爆火出圈。2022年，司美格鲁肽销售额高达108.82亿美元。到了2023年，司美格鲁肽风头更勁(jin)。僅(jin)第一季(ji)度，诺和诺德的两款司美格鲁肽共(gong)計(ji)卖出41.35亿美元。其中，减肥針(zhen)Wegovy、口(kou)服(fu)片Rybelsus的销售额涨幅(fu)均(jun)超100%。

从某(mou)种意義(yi)上講(jiang)，司美格鲁肽正在成为繼(ji)HPV疫(yi)苗(miao)、PD-1等现象(xiang)級(ji)產(chan)品(pin)后的新晋“爆款”。

GLP-1药物还不太(tai)卷

持续爆火2年后，司美格鲁肽却没能(neng)拉动GLP-1药物的投资热潮(chao)。动脉网查(zha)詢(xun)公(gong)开信息(xi)发现，自(zi)2021年6月，司美格鲁肽获批肥胖适应症以来，国内GLP-1药物領(ling)域(yu)发生的融(rong)资事件(jian)，不超过3起(qi)。

銘(銘)豐(feng)资本合夥(huo)人王(wang)鎮(zhen)向动脉网分析(xi)，实際(ji)上，GLP-1药物已经体现出了极大的开发潜力，和确定(ding)的臨(lin)床(chuang)医學(xue)價(jia)值(zhi)。第一，无論(lun)是用于糖尿病还是肥胖症，GLP-1药物的有效性、安(an)全性经过了反復(fu)驗(yan)證(zheng)；第二，GLP-1药物已经叠(die)代了多个版本，多款药物上市，生产工(gong)藝(yi)和供(gong)应生態(tai)趨(qu)于成熟(shu)；第三(san)，除(chu)了糖尿病、肥胖症外，GLP-1药物正不断拓(tuo)展(zhan)适应症，在非(fei)酒(jiu)精(jing)性脂(zhi)肪(fang)肝(gan)、心血管(guan)疾(ji)病等领域，展示了明确的临床价值，是難(nan)得的数百亿市场規(gui)模(mo)大品类。

而GLP-1药物项目在一级市场上遇(yu)冷(leng)，背(bei)后的邏(luo)輯(ji)則(ze)主要是现实的原(yuan)因。

一方(fang)面(mian)，差(cha)異(yi)化(hua)的GLP-1药物研发管線(xian)、研发團(tuan)隊(dui)其实並(bing)不多。以往(wang)，GLP-1药物的适应症长期局(ju)限(xian)于糖尿病，这是一个还需(xu)要与胰岛素、二甲(jia)雙(shuang)胍(gua)等相当成熟的抗糖药搶(qiang)蛋(dan)糕(gao)的市场，GLP-1药物没有吸(xi)引太多药企布局。直到司美格鲁肽火起来，GLP-1药物开发才(cai)迎来轉(zhuan)折。

在国内，当前，超过110款GLP-1类新药进入(ru)临床階(jie)段。但在2016年至(zhi)2020年间，平均每年該(gai)类新药仅申(shen)報(bao)临床5-6个项目，过去3年则是临床申报的集中爆发期。尤(you)其是在2023上半年，16个GLP-1药物项目申报临床试验，已经达到去年全年的数量(liang)。

“仅从总数上看，国内GLP-1药物确实开始(shi)内卷了。”一位投资人表示，“但其实这些(xie)推临床的项目中，大多是在做(zuo)司美格鲁肽的仿(fang)制药，真正具(ju)有創(chuang)新屬(shu)性的管线非常(chang)少。”在他(ta)看来，如(ru)果开发仿制司美格鲁肽的注射针剂，已经可以预料(liao)将类似(si)PD-1管线一样，3~5年后可能面临慘(can)烈(lie)的紅(hong)海价格战，但GLP-1药物作为现象级产品，未来的潜力空(kong)间会聚(ju)焦(jiao)在口服制剂。

而现阶段，GLP-1口服药物仍(reng)存(cun)在技(ji)術(shu)瓶(ping)頸(jing)，诺和诺德、礼来制药、輝(hui)瑞(rui)等大药企也在努(nu)力嘗(chang)试，但挫(cuo)折頻(pin)频。创新药企布局口服GLP-1药物，并有能力破(po)局的非常少。从这个意义上讲，GLP-1药物的研发，还没有真正卷起来。

另(ling)一方面，一级市场收縮(suo)、投资機(ji)構(gou)調(tiao)整(zheng)，流(liu)向创新药的明显减少。这或(huo)許(xu)是国内GLP-1药物賽(sai)道没有真正快速火起来的直接(jie)原因。据了解(jie)，一些投资机构已经解散(san)了创新药投资团队，而更多原本跟蹤(zong)创新药项目的投资人，在业績(ji)壓(ya)力之下，转而研究生命(ming)科(ke)学领域其他細(xi)分领域的项目。換(huan)言(yan)之，GLP-1药物项目的资金供給(gei)方大幅缩减。

“有一个奇怪(guai)的现象，现在看GLP-1药物项目的，很多是投消(xiao)費(fei)的投资人。”一位曾出手国内GLP-1药物项目的投资告诉动脉网，他自己(ji)本身以往也关注消费医疗项目为主，更願(yuan)意将司美格鲁肽作为现象级的消费医疗产品来分析。这位投资人表示，自己长期看好GLP-1药物的潜力，短期看消费医疗，长期还得看创新药。

红利期还长，未来投什(shen)麽(me)？

拋(pao)开一级市场上遇冷的现实，GLP-1药物巨大的市场潜力之下，新的投资机会存在于创新之中。

相关数据显示，2022年，全球降糖药市场规模为596亿美元，值得注意的是，在这一年，GLP-1药物的销售额首次超过胰岛素，市场前景(jing)廣(guang)闊(kuo)。

在国内，GLP-1药物也啟(qi)动了快速增长。2018年，利拉鲁肽进入医保，国内GLP-1市场迎来了爆炸(zha)式(shi)增长。其中，诺和诺德占据超7成的市场份(fen)额，居(ju)于絕(jue)对的统治地(di)位。2021年，国内GLP-1市场规模首次突(tu)破20亿元，达到24.6亿元人民(min)幣(bi)，相比五(wu)年前增长接近(jin)10倍(bei)。2021年，国内胰岛素市场规模为250亿元人民币，意味(wei)著(zhe)GLP-1达到胰岛素市场规模的1/10。在这一年，诺德诺德在中国GLP-1的销售额为18亿元人民币，增长率(lv)达到73%。

未来，GLP-1药物的创新，主要圍(wei)繞(rao)剂型和适应症展开。

剂型方面，研发口服的GLP-1药物是未来的主流趋势。具体而言，多肽GLP-1药物和小(xiao)分子(zi)GLP-1药物都(dou)在奮(fen)力突围口服剂型。其中，多肽GLP-1药物的口服剂型，盡(jin)管仍不夠(gou)理(li)想(xiang)，都已经有包(bao)括(kuo)利拉鲁肽、司美格鲁肽等在内的口服剂型获批上市，小分子GLP-1药物研发仍處(chu)于探(tan)索之中。

目前，已上市GLP-1R激动剂均为大分子多肽类似物。多肽GLP-1药物开发口服剂型的难度在于，多肽易被消化酶(mei)以及(ji)胃酸(suan)分解而失(shi)活(huo)，半衰期短，并且(qie)大分子胃肠道黏膜穿(chuan)透(tou)能力差，口服生物利用度低，这也是胰岛素一直无法(fa)实现口服的主要原因。因此，如果能从依(yi)从性上找(zhao)到突破口，就意味着抓(zhua)牢(lao)了競(jing)爭(zheng)籌(chou)碼(ma)。

在这方面，小分子GLP-1R激动剂優(you)势明显，既(ji)能避(bi)开多肽口服技术瓶颈，又能提高患者依从性。行业开始把(ba)目光聚焦在非肽类小分子GLP-1R激动剂的研发上，试图从源头上规避吸收以及生物利用度受限等难点。

糖尿病领域巨头礼来，迅速嗅(xiu)出口服小分子GLP-1R激动剂潜在誘(you)人市场。2018年，礼来花(hua)费5000萬(wan)美元首付(fu)款直接買(mai)断Chugai处于临床前阶段的LY3502970的全球开发和商(shang)业化權(quan)益(yi)。

LY3502970是一种新型、高效、口服的非肽类GLP-1R激动剂。临床前研究表明，LY3502970降糖效果与艾塞那肽相当。在食蟹(xie)猴(hou)中进行的药代动力学实验结果显示，LY3502970的半衰期为3.4~4.6h，生物利用度达到21~28%。

目前，LY3502970用于2型糖尿病以及肥胖的II期研究已完成，对比甘(gan)精胰岛素（个性化剂量，每日1次）用于心血管风险增加(jia)的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者的III期临床研究，也在緊(jin)鑼(luo)密(mi)鼓(gu)进行中。

此外，在GLP-1R领域未有新药上市的辉瑞也加入争奪(duo)战。其研发团队基于高通量Assay从280万种化合物中篩(shai)選(xuan)并优化后，一舉(ju)拿出潜在“best in class”小分子。其中，Danuglipron（PF-06882961）已推进至II期临床，另一款由合作方Sosei Heptare筛选出的Lotiglipon（PF-07081532）也步(bu)入I期临床。

当然，由于GLP-1R属于B类G蛋白偶(ou)联受体（GPCR），其正构位点高度保守(shou)，难以实现高选擇(ze)性，而且受体与多肽的结合模式以及激活机制复雜(za)，从海量化合物中筛选到能替代天然肽类的合适小分子配(pei)体困(kun)难重重，开发壁(bi)壘(lei)极高。

前不久，由于临床试验的有效性、安全性数据不及预期，辉瑞決(jue)定终止Lotiglipon的开发。辉瑞表示，终止Lotiglipron 临床开发，主要是由于在I期临床试验中，药物相互(hu)作用研究(C3991040-C3991047NCT05671653和NCT05788328)的药代动力学数据，以及正在进行中的I期和I期研究中患者转氨(an)酶升高的结果。好消息是，试验參(can)与者均未报告肝臟(zang)相关症狀(zhuang)或副作用，没有肝衰竭(jie)的证据，也没有人需要治疗。

此外，辉瑞的另一项目Danuglipron临床试验中，1400余(yu)名受试者没有出现此类转氨酶升高。不过，一位投资人表示，由于大多数在国内开发小分子GLP-1口服药物的企业，均采(cai)用了与Lotiglipron相似的分子结构，辉瑞此番(fan)放(fang)棄(qi)开发的决定，对于国内GLP-1药物创新企业而言，无疑(yi)是沈(chen)重的打擊(ji)。

新的适应症方面，GLP-1药物作为代谢性疾病治疗药物，正在从降糖、减肥等治疗领域，向心血管、慢(man)性腎(shen)病、非酒精性脂肪肝、阿爾(er)茨(ci)海默(mo)症等高发领域拓展。

其中，非酒精性脂肪肝是GLP-1药物的下一程中，进展較(jiao)快的适应症。比如，信达生物旗(qi)下的GLP-1R/CGCR双靶点药物IBI362注射液，在今(jin)年3月获批开展用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验，是国内领先的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的GLP-1类药物。再(zai)此前进行的NASH临床前研究中，IBI362組(zu)显示NAS評(ping)分明显下降，包括脂肪变性、氣(qi)球样变和炎症指(zhi)標(biao)。

据華(hua)创医药统计，在海外，包括Medlmmue的cotadutide、Hanmi的efinopegdutide、Altimmune的pemvidutide等在内，有十余款GLP-1类药物布局了非酒精性脂肪肝适应症，对快已经推进到III期临床试验阶段。阿尔茲(zi)海默症方面，石(shi)药集团旗下的GX-G6、Neuraly的pegsebrenatide等，均有所(suo)布局。

此外，已经进入临床试验阶段的GLP-1类药物新适应症还包括短肠綜(zong)合征(zheng)、帕(pa)金森(sen)病、青(qing)光眼(yan)、皮肌(ji)炎等不同的疾病类型。

实际上，无论吸引大量资金湧(yong)入与否(fou)，司美格鲁肽的确也带动了GLP-1药物的开发。我(wo)们相信，伴(ban)随口服制剂的开发、新适应症的拓展，GLP-1药物领域将生长出值得长期陪(pei)伴的优質(zhi)创新企业。返(fan)回(hui)搜(sou)狐(hu)，查看更多

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