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yonghuzairuanjianzhongshurushoujihaohuokuaididanhao，zhaxunbaoguodezhuangtai。zhongyongyouchaoyue“yingshi”suoxuyaodeyuedulijienenglijisikaonengli。babamamazaiyebuyongdanxinhaizideyingyuyuedulajianxiaozhetianfulibanbenshouyouxiazaimianxiangyishitigongyiqingfangkongyaoshifuwuyixuefazhanxueshuhuiyidengzaixiankechengquanxindeluyinheshangxian從(cong)手(shou)工(gong)作(zuo)業(ye)到(dao)工业革(ge)命(ming)！Nature文(wen)章(zhang)：生(sheng)物(wu)圖(tu)像(xiang)分(fen)析(xi)被(bei)深(shen)度(du)學(xue)習(xi)徹(che)底(di)改(gai)變(bian)的(de)五(wu)個(ge)領(ling)域(yu)

新(xin)智(zhi)元(yuan)報(bao)道(dao)

編(bian)輯(ji)：LRS

【新智元導(dao)讀(du)】生物学和(he)深度学习的組(zu)合(he)在(zai)時(shi)下(xia)很(hen)熱(re)門(men)，但(dan)實(shi)際(ji)上(shang)這(zhe)場(chang)变革早(zao)已(yi)開(kai)啟(qi)。

壹(yi)立(li)方(fang)毫(hao)米(mi)，聽(ting)起(qi)來(lai)不(bu)大(da)，也(ye)就(jiu)是(shi)一粒(li)芝(zhi)麻(ma)的大小(xiao)，但在人(ren)類(lei)的大腦(nao)中(zhong)，这點(dian)兒(er)空(kong)間(jian)卻(que)能(neng)夠(gou)容(rong)納(na)由(you)1.34億(yi)个突(tu)觸(chu)相(xiang)連(lian)接(jie)的大約(yue)5萬(wan)條(tiao)神(shen)經(jing)線(xian)（neural wires）。

為(wei)了(le)生成(cheng)原(yuan)始(shi)數(shu)據(ju)，生物科(ke)学家(jia)需(xu)要(yao)使(shi)用(yong)连續(xu)超(chao)薄(bo)切(qie)片(pian)電(dian)鏡(jing)的方法(fa)，在11个月(yue)內(nei)對(dui)数以(yi)千(qian)計(ji)的组織(zhi)碎(sui)片進(jin)行(xing)成像。

而(er)最(zui)終(zhong)獲(huo)得(de)的数据量(liang)也達(da)到了驚(jing)人的1.4 PetaBytes（即(ji)1400TB，相當(dang)於(yu)大约200万張(zhang)CD-ROM的容量) ，对于研(yan)究(jiu)人員(yuan)来說(shuo)这簡(jian)直(zhi)就是个天(tian)文数字(zi)。

哈(ha)佛(fo)大学的分子(zi)和細(xi)胞(bao)生物学家Jeff Lichtman表(biao)示(shi)，如(ru)果(guo)用純(chun)手工作业，人类根(gen)本(ben)不可(ke)能手動(dong)追(zhui)蹤(zong)所(suo)有(you)的神经线，地(di)球(qiu)上甚(shen)至(zhi)都(dou)沒(mei)有足(zu)够多(duo)的人能够真(zhen)正(zheng)有效(xiao)地完(wan)成这項(xiang)工作。

顯(xian)微(wei)镜技(ji)術(shu)的进步(bu)帶(dai)来了大量的成像数据，但数据量太(tai)大，人手不足，这也是连接组学（Connectomics，一门研究大脑結(jie)構(gou)和功(gong)能连接的学科），以及(ji)其(qi)他(ta)生物领域学科中的常(chang)見(jian)現(xian)象(xiang)。

但计算(suan)機(ji)科学的使命正是为解(jie)決(jue)这类人力(li)資(zi)源(yuan)不足的問(wen)題(ti)，尤(you)其是经過(guo)優(you)化(hua)的深度学习算法，可以从大規(gui)模(mo)数据集(ji)中挖(wa)掘(jue)出(chu)数据模式(shi)。

麻省(sheng)理(li)工学院(yuan)布(bu)羅(luo)德(de)研究所和哈佛大学劍(jian)橋(qiao)分校(xiao)的计算生物学家Beth Cimini表示，过去(qu)幾(ji)年(nian)中，深度学习在生物学领域有著(zhe)巨(ju)大的推(tui)动作用，並(bing)开發(fa)了很多研究工具(ju)。

下面(mian)是Nature编辑總(zong)结深度学习带来变革的五个生物学图像分析领域。

大规模连接组学

深度学习使研究人员能够从果蠅(ying)、老(lao)鼠(shu)甚至人类身(shen)上生成越(yue)来越復(fu)雜(za)的连接體(ti)。

这些(xie)数据可以幫(bang)助(zhu)神经科学家理解大脑是如何(he)工作的，以及大脑结构在发育(yu)和疾(ji)病(bing)过程(cheng)中是如何变化的，但神经连接并不容易(yi)繪(hui)制(zhi)。

2018年，Lichtman與(yu)谷(gu)歌(ge)在加(jia)州(zhou)山(shan)景(jing)城(cheng)的连接组学負(fu)責(ze)人Viren Jain聯(lian)手，为團(tuan)隊(dui)所需的人工智能算法尋(xun)找(zhao)解决方案(an)。

连接组学中的图像分析任(ren)務(wu)实际上是非(fei)常困(kun)難(nan)的，妳(ni)必(bi)須(xu)能够追踪这些细线、细胞的軸(zhou)突和樹(shu)突，還(hai)要跨(kua)越很長(chang)的距(ju)離(li)，傳(chuan)統(tong)的图像處(chu)理方法在这项任务中會(hui)出现很多錯(cuo)誤(wu)，基(ji)本上对这项任务没有用处。

这些神经线可能比(bi)一微米还细，延(yan)伸(shen)数百(bai)微米甚至跨越毫米級(ji)的组织。

而深度学习算法不僅(jin)能够自(zi)动化地分析连接组学数据，同(tong)时还能保(bao)持(chi)很高(gao)的精(jing)度。

歐(ou)洲(zhou)分子生物学实驗(yan)室(shi)的计算机科学家Anna Kreshuk認(ren)为，使用深度学习算法的过程类似(si)于「舉(ju)个例(li)子」，只(zhi)要例子够多，你就能把(ba)所有问题都解决掉(diao)。

但即使是使用深度学习，Lichtman和Jain团队还要完成一项艱(jian)巨的任务：绘制人类大脑皮(pi)層(ceng)的片段(duan)。

在收(shou)集数据階(jie)段，仅仅拍(pai)攝(she)5000多个超薄的组织切片就花(hua)了326天。

兩(liang)名(ming)研究人员花了大约100个小时来手动標(biao)註(zhu)图像和追踪神经元，創(chuang)建(jian)了一个ground truth数据集以訓(xun)練(lian)算法。

Jain的团队为解决这个问题也投(tou)入(ru)了大量的计算资源，包(bao)括(kuo)数千个张量处理單(dan)元(TPU) ，还耗(hao)費(fei)了几个月时间来預(yu)处理100万TPU小时所需的数据。

雖(sui)然(ran)研究人员已经获取(qu)到当下能收集到最大规模的数据集，能够在非常精细的水(shui)平(ping)进行重(zhong)建，但这个数据量大约只占(zhan)人类大脑的0.0001%

隨(sui)着算法和硬(ying)件(jian)的改进，研究人员應(ying)該(gai)能够绘制出更(geng)大的大脑區(qu)域，同时能够分辨(bian)出更多的细胞特(te)征(zheng)，比如细胞器(qi)，甚至蛋(dan)白(bai)質(zhi)。

至少(shao)，深度学习提(ti)供(gong)了一種(zhong)可行性(xing)。

虛(xu)擬(ni)组织学

组织学（histology）是醫(yi)学上的一个重要工具，用于在化学或(huo)分子染(ran)色(se)的基礎(chu)上診(zhen)斷(duan)疾病。

但是整(zheng)个过程费时费力，通(tong)常需要几天甚至几周(zhou)的时间才(cai)能完成。

先(xian)將(jiang)活(huo)组织檢(jian)查(zha)切成薄片，染色显示细胞和亞(ya)细胞特征，然後(hou)病理学家通过閱(yue)读结果并对之(zhi)进行解釋(shi)。

加州大学洛(luo)杉(shan)磯(ji)分校的计算机工程師(shi)Aydogan Ozcan认为可以通过深度学习的方式对整个过程进行加速(su)。

他训练了一个定(ding)制的深度学习模型(xing)，通过计算机模拟給(gei)一个组织切片上染色，将同一切片上数以万计的未(wei)染色和染色的樣(yang)本餵(wei)给模型，并讓(rang)模型计算出它(ta)們(men)之间的差(cha)異(yi)。

虚拟染色除(chu)了有时间优勢(shi)（瞬(shun)间就能完成）外(wai)，病理学家通过觀(guan)察(cha)发现，虚拟染色和传统染色几乎(hu)毫無(wu)区別(bie)，專(zhuan)业人士(shi)也无法分辨。

实验结果表明(ming)，该算法可以在几秒(miao)鐘(zhong)内复制乳(ru)腺(xian)癌(ai)生物标誌(zhi)物HER2的分子染色，而该过程在组织学实验室通常需要至少24小时。

三(san)位(wei)乳腺病理学家组成的专家小组对这些图像进行了評(ping)價(jia)，认为它们的质量和準(zhun)確(que)性与传统的免(mian)疫(yi)组织化学染色相当。

Ozcan看(kan)到了将虚拟染色商(shang)业化后在藥(yao)物研发中的应用前(qian)景，但他更希(xi)望(wang)借(jie)此(ci)消(xiao)除组织学对有毒(du)染料(liao)和昂(ang)貴(gui)染色設(she)備(bei)的需求(qiu)。

寻找细胞

如果你想(xiang)从细胞图像中提取数据，那(na)你必须知(zhi)道细胞在图像中的实际位置(zhi)，这一过程也稱(cheng)为细胞分割(ge)（cell segmentation）。

研究人员需要在显微镜下观察细胞，或者(zhe)在軟(ruan)件中一张一张地勾(gou)勒(le)出细胞的輪(lun)廓(kuo)。

加州理工学院的计算生物学家Morgan Schwartz正在寻求自动化处理的方法，随着成像数据集变得越来越大，传统的手工方法也遇(yu)到了瓶(ping)頸(jing)，有些实验如果不自动化就无法进行分析。

Schwartz的研究生导师、生物工程师David Van Valen创建了一套(tao)人工智能模型，并发布在了deepcell.org網(wang)站(zhan)上，可以用来计算和分析活细胞和保存(cun)组织图像中的细胞和其他特征。

Van Valen与斯(si)坦(tan)福(fu)大学癌癥(zheng)生物学家Noah Greenwald等(deng)合作者一起还开发了一个深度学习模型Mesmer，可以快(kuai)速、准确地检測(ce)不同组织类型的细胞和细胞核(he)。

据Greenwald说，研究人员可以利(li)用这些信(xin)息(xi)来区分癌症组织和非癌组织，并寻找治(zhi)療(liao)前后的差异，或者基于成像的变化来更好(hao)地了解为什(shen)麽(me)一些患(huan)者会有反(fan)应或者没有反应，以及确定腫(zhong)瘤(liu)的亚型。

定位蛋白质

人类蛋白质图譜(pu)项目(mu)利用了深度学习的另(ling)一个应用：细胞内定位。

斯坦福大学的生物工程师Emma Lundberg表示，在过去几十(shi)年间，该项目生成了数百万张图像，描(miao)绘了人体细胞和组织中的蛋白质表达。

剛(gang)开始的时候(hou)，项目參(can)与者需要手动对这些图像进行标注，但这种方法不可持续，Lundberg开始寻求人工智能算法的帮助。

过去几年，她(ta)开始在Kaggle挑(tiao)戰(zhan)賽(sai)中发起眾(zhong)包解决方案，科学家和人工智能愛(ai)好者为了獎(jiang)金(jin)会完成各(ge)种计算任务，两个项目的奖金分别为3.7万美(mei)元和2.5万美元。

参赛者会设计有監(jian)督(du)的机器学习模型，并对蛋白质图谱图像进行标注。

Kaggle挑战赛获得的成果也让项目成员大吃(chi)一惊，获勝(sheng)的模型性能比Lundberg先前在蛋白质定位模式的多标簽(qian)分类方面要高出约20%，并且(qie)可以泛(fan)化到细胞系(xi)（cell line）中，还取得了新的行业突破(po)，对存在于多个细胞位置的蛋白质进行准确的分类。

有了模型，生物实验就可以繼(ji)续推进，人类蛋白质的位置很重要，因(yin)为相同的蛋白质在不同的地方表现不同，知道一种蛋白质是在细胞核还是在线粒体中，这有助于理解它的功能。

追踪动物行为

Mackenzie Mathis是瑞(rui)士洛桑(sang)联邦(bang)理工学院校園(yuan)生物技术中心(xin)的神经科学家，长期(qi)以来一直对大脑如何驅(qu)动行为感(gan)興(xing)趣(qu)。

为此，她开发了一个名为DeepLabCut的程序(xu)，使神经科学家能够从視(shi)頻(pin)中追踪动物的姿(zi)势和精细动作，并将「貓(mao)咪(mi)视频」和其他动物的記(ji)錄(lu)轉(zhuan)化为数据。

DeepLabcut提供了一个图形(xing)用戶(hu)界(jie)面，研究人员只需点擊(ji)一个按(an)鈕(niu)，就可以上传并标注视频并训练深度学习模型。

今(jin)年4月，Mathis的团队擴(kuo)展(zhan)了该软件，可以同时为多种动物估(gu)计姿势，这对人类和人工智能来说都是一个全(quan)新的挑战。

将DeepLabCut训练后的模型应用到狨(rong)猴(hou)身上，研究人员发现，当这些动物靠(kao)得很近(jin)时，它们的身体会排(pai)成一条直线，看向(xiang)相似的方向，而当它们分开时，它们傾(qing)向于面对面。

参考(kao)资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-022-02964-6?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_content=organic&utm_campaign=CONR_JRNLS_AWA1_GL_SCON_SMEDA_NATUREPORTFOLIO返(fan)回(hui)搜(sou)狐(hu)，查看更多

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