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<随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c>即(ji)將(jiang)揭(jie)幕(mu)的(de)CLDN18.2大(da)時(shi)代(dai)，確(que)定(ding)的和(he)未(wei)知(zhi)的

文(wen)｜氨(an)基(ji)觀(guan)察(cha)

經(jing)歷(li)了(le)近(jin)15年(nian)長(chang)跑(pao)，zolbetuximab即将跨(kua)過(guo)終(zhong)點(dian)。

6月(yue)9日(ri)，安(an)斯(si)泰(tai)來(lai)宣(xuan)布(bu)，已(yi)向(xiang)日本(ben)厚(hou)生(sheng)勞(lao)動(dong)省(sheng)提(ti)交(jiao)了zolbetuximab的新(xin)藥(yao)申(shen)請(qing)（NDA），擬(ni)用(yong)於(yu)壹(yi)線(xian)治(zhi)療(liao)CLDN18.2陽(yang)性(xing)、HER2陰(yin)性的局(ju)部(bu)晚(wan)期(qi)不(bu)可(ke)切(qie)除(chu)或(huo)轉(zhuan)移(yi)性胃(wei)或胃食(shi)管(guan)交界(jie)處(chu)（G/GEJ）腺(xian)癌(ai)。

若(ruo)zolbetuximab最(zui)终成(cheng)功(gong)上(shang)市(shi)，無(wu)疑(yi)會(hui)成為(wei)胃癌患(huan)者(zhe)的治疗新選(xuan)擇(ze)。當(dang)然(ran)，這(zhe)也(ye)正(zheng)式(shi)宣告(gao)，Claudin18.2（CLDN18.2）靶(ba)点完(wan)成從(cong)0到(dao)1的突(tu)破(po)。

除了胃癌領(ling)域(yu)，CLDN18.2靶向治疗胰(yi)腺癌的研(yan)究(jiu)也已進(jin)入(ru)Ⅱ期臨(lin)床(chuang)階(jie)段(duan)。不管是(shi)胃癌還(hai)是胰腺癌，都(dou)存(cun)在(zai)極(ji)大的临床未滿(man)足(zu)需(xu)求(qiu)，且(qie)胃癌屬(shu)于東(dong)南(nan)亞(ya)高(gao)發(fa)癌種(zhong)。

种种現(xian)象(xiang)都指(zhi)向一点，属于CLDN18.2靶点的大时代正式開(kai)啟(qi)了。

/ 01 / CLDN18.2靶点的七(qi)年沖(chong)刺(ci)

雖(sui)然CLDN18.2靶点很(hen)早(zao)就(jiu)被(bei)醫(yi)學(xue)界发现，但(dan)關(guan)于其(qi)治疗前(qian)景(jing)一直(zhi)爭(zheng)論(lun)不斷(duan)。好(hao)在，zolbetuximab持(chi)續(xu)通(tong)过出(chu)色(se)的临床數(shu)據(ju)，终止(zhi)了这項(xiang)争论。

2016年ASCO会議(yi)上，zolbetuximab胃癌II期临床研究結(jie)果(guo)公(gong)布，使(shi)用zolbetuximab聯(lian)合(he)化(hua)疗的治疗方(fang)式與(yu)只(zhi)接(jie)受(shou)化疗患者相(xiang)比(bi)，死(si)亡(wang)風(feng)險(xian)率(lv)下(xia)降(jiang)49%。

優(you)秀(xiu)的数据，證(zheng)明(ming)了CLDN18.2靶点在胃癌领域的實(shi)力(li)，使它(ta)成为繼(ji)HER2之(zhi)後(hou)又(you)一位(wei)明星(xing)靶点。

去(qu)年11月，安斯泰来宣布zolbetuximab，联合化疗治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的復(fu)发性转移性胃癌三(san)期临床成功，則(ze)是徹(che)底(di)打(da)消(xiao)了市場(chang)关于該(gai)靶点可成药性的疑慮(lv)。

这意(yi)味(wei)著(zhu)(zhe)，CLDN18.2靶点的七年冲刺，距(ju)離(li)邁(mai)过终点僅(jin)有(you)一步(bu)之遙(yao)。若zolbetuximab最终成功上市，也宣告着CLDN18.2靶点的大时代的到来。

此(ci)前，HER2是胃癌靶向治疗的主(zhu)要(yao)靶点。如(ru)曲(qu)妥(tuo)珠(zhu)單(dan)抗(kang)，是第(di)一款(kuan)被批(pi)準(zhun)用于治疗HER2+转移性胃癌或GEJ癌癥(zheng)的靶向HER2单抗，但它只能(neng)作(zuo)用于HER2阳性的患者，这類(lei)患者在胃癌中(zhong)的占(zhan)比不超(chao)过20%。

这意味着，仍(reng)有80%的胃癌患者需求沒(mei)被满足。相比之下，CLDN18.2靶点似(si)乎(hu)具(ju)有更(geng)大的临床應(ying)用空(kong)間(jian)。

研究顯(xian)示(shi)，70%—80%的胃癌患者的腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)中，CLDN18.2表(biao)達(da)呈(cheng)阳性。也就是說(shuo)，大部分(fen)胃癌和胰腺癌的肿瘤细胞表面(mian)，都能檢(jian)測(ce)到CLDN18.2蛋(dan)白(bai)的存在。

如今(jin)，这部分患者群(qun)體(ti)的需求，接下来大概(gai)率会被CLDN18.2靶向药满足。

除了在胃癌中发揮(hui)作用，CLDN18.2也被发现在胰腺癌中过表达，60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞中CLDN18.2表达呈阳性。

通过zolbetuximab在胰腺癌模(mo)型(xing)中的研究发现，在使用化疗药物(wu)（吉(ji)西(xi)他(ta)濱(bin)或5-氟(fu)尿(niao)嘧(mi)啶(ding)）后表达量(liang)明显增(zeng)加(jia)，給(gei)靶向CLDN18.2单抗与化疗联合治疗胰腺癌提供(gong)了理(li)论基礎(chu)。

现在，胰腺癌已成为CLDN18.2的第二(er)大適(shi)应症领域，在研数量药物数量39种，zolbetuximab联合化疗（Nab-紫(zi)杉(shan)醇(chun)和吉西他滨）治疗胰腺癌也已经进入临床Ⅱ期阶段。

此外(wai)，在食道(dao)癌、卵(luan)巢(chao)腺癌和肺(fei)癌中也存在CLDN18.2过表达。

並(bing)且，由(you)于CLDN18.2会暴(bao)露(lu)在癌變(bian)细胞表面，且不隨(sui)着癌细胞转移而(er)消失(shi)，有望(wang)成为精(jing)准打擊(ji)癌细胞的目(mu)標(biao)蛋白。因(yin)此，它在癌症治疗领域的应用仍有待(dai)探(tan)索(suo)。

CLDN18.2时代的序(xu)幕，正在緩(huan)缓揭开。

/ 02 / 单抗的BIC之争

不过，CLDN18.2时代誰(shui)能脫(tuo)穎(ying)而出，还是一個(ge)未知数。

虽然zolbetuximab迈出了第一步，但作为靶向CLDN18.2的FIC，因为自(zi)身(shen)分子(zi)的缺(que)陷(xian)，为BIC留(liu)下了巨(ju)大的想(xiang)象空间。

zolbetuximab的兩(liang)项Ⅲ期临床試(shi)驗(yan)SPOTLIGHT和 GLOW，都达到了主要临床终点，但与對(dui)照(zhao)組(zu)相比效(xiao)果相对有限(xian)，PFS獲(huo)益(yi)不超2个月，OS获益不超3个月。

SPOTLIGHT（联合 mFOLFOX6——奧(ao)沙(sha)利(li)鉑(bo)、亚葉(ye)酸(suan) + 氟尿嘧啶联合方案(an)）治疗组的中位PFS为10.61个月，中位OS为18.23个月，比安慰(wei)劑(ji)组多(duo)1.94个月和2.69个月。

GLOW（联合 CAPOX——卡(ka)培(pei)他滨+奥沙利铂）治疗组的中位PFS为8.21个月，中位OS为14.39个月，比安慰组多1.41个月和2.23个月。

而且，zolbetuximab的Ⅲ期临床均(jun)是在CLDN18.2高表达（≥75%）的患者中进行(xing)，对其他患者作用不明显。

毫(hao)无疑問(wen)，虽然zolbetuximab开启CLDN18.2时代，但CLDN18.2时代不一定属于zolbetuximab。

Zolbetuximab的bug在于其分子親(qin)和力不高，因此效果有限。这意味着，能夠(gou)篩(shai)选出更好抗体的药企(qi)，就能够彎(wan)道超車(che)。

目前来看(kan)，國(guo)內(nei)企業(ye)有望突圍(wei)。

比如創(chuang)勝(sheng)集(ji)團(tuan)的Osemitamab，通过獨(du)特(te)的表位設(she)計(ji)和降低(di)抗体Fc區(qu)域的巖(yan)藻(zao)糖(tang)含(han)量等(deng)舉(ju)措(cuo)，使其抗体具備(bei)与肿瘤细胞更高的亲和力、和NK细胞更好的结合效率的两大潛(qian)在优勢(shi)，最终擁(yong)有满足低表达患者、超越(yue)zolbetuximab的潜力。

目前，创胜集团的Osemitamab全(quan)球(qiu)临床进度(du)，仅次(ci)于zolbetuximab，无疑是有力的角(jiao)逐(zhu)者。

除了创胜集团，再(zai)鼎(ding)医药也加入CLDN18.2单抗的BIC競(jing)争。

再鼎医药研发的ZL-1121，通过在Fc部分引(yin)入位点突变（S239D和I332E），增強(qiang)对肿瘤细胞的殺(sha)傷(shang)活(huo)性。

根(gen)据其在2023年ASCO大会上公布的報(bao)告，ZL-1211对CLDN18.2阳性晚期实体瘤成人(ren)患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，显示出了不錯(cuo)的疗效和安全性。

BIC之争的謎(mi)底还有待揭曉(xiao)。但毋(wu)庸(yong)置(zhi)疑的一点是，未来必(bi)然会有国内企业超越zolbetuximab。

/ 03 / 多技(ji)術(shu)路(lu)线的终极对決(jue)

在单抗BIC之争懸(xuan)念(nian)未解(jie)的同(tong)时，CLDN18.2靶点另(ling)一谜团埋(mai)下伏(fu)筆(bi)：

单抗、雙(shuang)抗、ADC、CAR-T多种技术路线紛(fen)纷入局，谁才(cai)是最优解？

不同企业、不同技术路线，最终的结果必然不会完全一致(zhi)。例(li)如，同樣(yang)是針(zhen)对末(mo)线患者，不同CLDN18.2靶向药的早期临床的治疗效果和安全性数据差(cha)異(yi)显著。

CLDN18.2单抗方面，在ASCO GI 2023会议上，天(tian)廣(guang)实公布了MIL93作为末线治疗的早期临床结果。

数据显示，在至(zhi)少(shao)进行过一次治疗后放(fang)射(she)学評(ping)估(gu)的25名(ming)受试者中，只有2名在多线治疗中进展(zhan)的胃癌实体瘤患者实现了部分缓解（ORR 8%）。

安全性方面，虽然MLI93没有报告4級(ji)或5级的不良(liang)事(shi)件(jian)，但在30名受试者中60%以(yi)上发生了治疗相关不良事件 (TRAE)，9例（30%）患者观察到嚴(yan)重(zhong)不良事件（SAEs），6例与MIL93相关。

双抗方面，启愈(yu)生物的靶向CLDN18.2/PD-1双抗Q-1802，也曾(zeng)公布过针对同一群体的数据。

在9例CLDN18.2阳性表达，具有可测量的病(bing)变并接受过至少一次治疗后肿瘤评估的胃癌患者中，只有2例患者实现部分缓解（ORR 22.2%）。

29例接受Q-1802治疗的患者中，26例（89.7%）出现了胃腸(chang)道不良反(fan)应，7例（24.1%）发生3级TRAE，1例出现4级TRAE。

ADC方面，具有代表性的则是石(shi)药集团的SYSA1801。

SYSA1801由1个抗CLDN18.2全人源(yuan)单克(ke)隆(long)抗体在每(mei)个重鏈(lian)Q295位氨基酸上偶(ou)联 1个 MMAE衍(yan)生物（LND002）構(gou)成，通过选择性结合于CLDN18.2受体，在靶细胞内溶(rong)酶(mei)体降解釋(shi)放出活性化疗药物MMAE，而发挥抗肿瘤作用。

早期临床结果显示，SYSA1801在21例表达CLDN18.2的耐(nai)药和難(nan)治性实体瘤患者中，客(ke)观缓解率（ORR）为38.1%，疾(ji)病控(kong)制(zhi)率（DCR）为57.1%；在 17例可评估的胃癌患者中，ORR和DCR分別(bie)为47.1%和64.7%。

安全性方面，33例患者中，25 例（75.8%）发生不良反应，其中8例（24.2%）发生3级的TARE，未发生治疗相关死亡。

可以发现，三款药物在末线治疗领域，表现会有一些(xie)差异。当然，谁能真(zhen)正脱颖而出尚(shang)未确定，畢(bi)竟(jing)上述(shu)数据都是“小(xiao)样本”研究，只具备一定的參(can)考(kao)價(jia)值(zhi)。

但不管怎(zen)麽(me)说，CLDN18.2时代已经来临，后续只会风起(qi)雲(yun)湧(yong)，精彩(cai)至极。返(fan)回(hui)搜(sou)狐(hu)，查(zha)看更多

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