曾子航个人资料

<随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c>新(xin)冠(guan)終(zhong)結(jie)者(zhe)來(lai)了(le)？斯(si)坦(tan)福(fu)研(yan)發(fa)最(zui)新疫(yi)苗(miao)：比(bi)mRNA強(qiang)百(bai)倍(bei)，覆(fu)蓋(gai)所(suo)有(you)毒(du)株(zhu)，小(xiao)紮(zha)轉(zhuan)发！

新智(zhi)元(yuan)報(bao)道(dao)

編(bian)輯(ji)：Aeneas 好(hao)困(kun)

【新智元導(dao)讀(du)】比mRNA强百倍的(de)新冠疫苗来了！預(yu)防(fang)所有變(bian)異(yi)毒株，成(cheng)本(ben)極(ji)低(di)，還(hai)可(ke)以(yi)常(chang)溫(wen)保(bao)存(cun)。人(ren)類(lei)的新冠疫情(qing)，就(jiu)要(yao)终结了？

人类或(huo)許(xu)能(neng)戰(zhan)勝(sheng)新冠了？

最近(jin)，来自(zi)斯坦福的科(ke)學(xue)家(jia)研究(jiu)出(chu)壹(yi)種(zhong)基(ji)於(yu)鐵(tie)蛋(dan)白(bai)的新冠納(na)米(mi)顆(ke)粒(li)疫苗，可以在(zai)非(fei)人靈(ling)長(chang)类動(dong)物(wu)中(zhong)產(chan)生(sheng)强效(xiao)、持(chi)久(jiu)、廣(guang)譜(pu)的中和(he)抗(kang)體(ti)。

實(shi)驗(yan)结果(guo)顯(xian)示(shi)，新疫苗所能引(yin)起(qi)的抗体反(fan)應(ying)，要比現(xian)有的mRNA疫苗强100倍。

而(er)且(qie)更(geng)重(zhong)要的是(shi)，它(ta)可以涵(han)盖所有已(yi)知(zhi)的变种。

論(lun)文(wen)地(di)址(zhi)：https://doi.org/10.1101/2022.12.25.521784

如(ru)果能證(zheng)实它在人体內(nei)也(ye)能产生同(tong)樣(yang)强效的抗体，或许，新冠病(bing)毒將(jiang)和天(tian)花(hua)一样，在人类社(she)會(hui)中成為(wei)歷(li)史(shi)。

順(shun)便(bian)一提(ti)，這(zhe)項(xiang)研究背(bei)後(hou)的金(jin)主(zhu)爸(ba)爸，就是小扎。

终结新冠的疫苗，要来了？

自從(cong)新冠疫情爆(bao)发以来，科学家們(men)已經(jing)在疫苗的研究上(shang)取(qu)得(de)了长足(zu)的進(jin)展(zhan)。

數(shu)據(ju)显示，在新冠爆发的第(di)一年(nian)裏(li)，大(da)規(gui)模(mo)的疫苗接(jie)种避(bi)免(mian)了超(chao)過(guo)1400萬(wan)人的死(si)亡(wang)。

但(dan)是，现在全(quan)世(shi)界(jie)仍(reng)然(ran)對(dui)疫苗有著(zhe)迫(po)切(qie)的需(xu)求(qiu)，据世界衛(wei)生組(zu)織(zhi)估(gu)計(ji)，全球(qiu)有将近10億(yi)人仍未(wei)接种SARS-CoV-2疫苗。另(ling)外(wai)，疫苗的成本普(pu)遍(bian)偏(pian)高(gao)，低温存儲(chu)和運(yun)輸(shu)都(dou)增(zeng)加(jia)了它的成本，讓(rang)很(hen)多(duo)人無(wu)法(fa)承(cheng)受(shou)。

而且，疫苗通(tong)过誘(you)导或感(gan)染(ran)所提供(gong)的免疫力(li)，会隨(sui)着時(shi)間(jian)的推(tui)移(yi)而減(jian)弱(ruo)；同时，新冠病毒屬(shu)于mRNA單(dan)鏈(lian)病毒，非常容(rong)易(yi)发生变异，从而逃(tao)过疫苗的保護(hu)作(zuo)用(yong)。

因(yin)此(ci)，我(wo)们非常需要一种能为所有SARS-CoV-2变种（VOCs）提供更持久免疫力的疫苗，来为全世界的人口(kou)（包(bao)括(kuo)兒(er)童(tong)和嬰(ying)儿）来提供保护。

现在，这個(ge)美(mei)好的願(yuan)望(wang)很有可能成为现实了。

来自Biohub和斯坦福的研究人員(yuan)发现了一种基于铁蛋白的蛋白質(zhi)纳米粒子(zi)疫苗——Delta-C70-Ferritin-HexaPro（DCFHP）。

他(ta)们发现，當(dang)與(yu)氫(qing)氧(yang)化(hua)鋁(lv)作为唯(wei)一的佐(zuo)劑(ji)（DCFHP-alum）配(pei)制(zhi)时，新疫苗可在非人灵长类动物（nonhuman primates, NHPs）中，引发針(zhen)对已知变种（包括Omicron BA.4/5、BQ.1等(deng)）以及(ji)SARS-CoV-1的中和抗体，而且效果持久。

而在初(chu)次(ci)免疫一年后的强化免疫中，DCFHP-alum也能引起强烈(lie)的抗原(yuan)反应。

此外，比起很多新冠疫苗，这种疫苗的保存條(tiao)件(jian)並(bing)不(bu)苛(ke)刻(ke)。測(ce)試(shi)结果显示，DCFHP-alum的效力可以在超过標(biao)準(zhun)室(shi)温的温度(du)下(xia)，保持至(zhi)少(shao)14天。

研究者認(ren)为，DCFHP-alum不僅(jin)可以在之(zhi)后用作一年一次的加强针，并且对于儿童（包括婴儿）来說(shuo)也十(shi)分(fen)安(an)全。

为什(shen)麽(me)是蛋白质纳米颗粒疫苗？

与亞(ya)单位(wei)疫苗相(xiang)比，蛋白质纳米颗粒疫苗更容易被(bei)抗原呈(cheng)遞(di)的樹(shu)突(tu)狀(zhuang)細(xi)胞(bao)所吸(xi)收(shou)，而且纳米颗粒促(cu)进了抗原的多價(jia)呈递，促进了受体的聚(ju)集(ji)和随后的B细胞激(ji)活(huo)。

目(mu)前(qian)，这种基于铁蛋白的纳米粒子疫苗，已经显示出对SARS-CoV-2和其(qi)他病毒糖(tang)蛋白的强大体液(ye)免疫反应，并且在臨(lin)床(chuang)试验中也具(ju)有較(jiao)高的安全性(xing)。

在此之前，这组研究人员曾(zeng)嘗(chang)试过一种基于蛋白质的纳米颗粒疫苗——S?C-Fer。

S?C-Fer含(han)有一个突变的弗(fu)林(lin)蛋白酶(mei)切割(ge)位點(dian)，和2-脯(pu)氨(an)酸(suan)（2P）的预融(rong)合(he)穩(wen)定(ding)替(ti)代(dai)物（在FDA批(pi)准的SARS-CoV-2 mRNA疫苗中也有这种替代物）。

尤(you)其重要的是，S?C-Fer还刪(shan)除(chu)了刺(ci)突蛋白胞外域(yu)（spike ectodomain）C端(duan)的70个氨基酸殘(can)基。

刺突 (S) 是一种在SARS-CoV-2表(biao)面(mian)表達(da)的结構(gou)糖蛋白，是病毒宿(xiu)主和组织嗜(shi)性的關(guan)鍵(jian)決(jue)定因素(su)。SARS-CoV-2 S在ACE2受体结合后介(jie)导病毒进入(ru)靶(ba)细胞，因此是潛(qian)在的治(zhi)療(liao)藥(yao)物靶点

删除的这些(xie)残基，包含着免疫显性的、線(xian)性（非构象(xiang)）的表位。在康(kang)復(fu)期(qi)的新冠血(xue)漿(jiang)中，这些表位时常被抗体作为靶点。

相对于其他疫苗，如果从铁蛋白纳米颗粒上去(qu)除了这些免疫显性的线性表位，和修(xiu)改(gai)后的刺突蛋白的多价呈现，就会大大改善(shan)诱发的抗体对小鼠(shu)的中和效力。

将S?C-Fer升(sheng)級(ji)为DCFHP

在本次实验中，研究人员采(cai)用的是S?C-Fer的升级版(ban)本,——Delta-C70-Ferritin-HexaPro，或者可以稱(cheng)为DCFHP。

他们用上述(shu)的四(si)个脯氨酸替代物来補(bu)充(chong)了2P稳定替代物，創(chuang)造(zao)出了一个六(liu)个脯氨酸替代物（HexaPro）的版本。

DCFHP示意(yi)圖(tu)，包括将S?C-Fer转化为DCFHP所做(zuo)的修改

上述工(gong)作表明(ming)， 相对于2P的版本，HexaPro SARS-CoV-2刺突蛋白具有更高的稳定性和更好的表达。

另外，在温度变化的情況(kuang)下，DCFHP的稳定性也比S?C-FER更强。

实验结果表明，DCFHP-alum在小鼠体内引起了针对SARS-CoV-2变种的强大而持久的免疫反应。

此外，通过对小鼠的免疫情况，研究人员发现，DCFHP-alum在4℃至37℃的温度範(fan)圍(wei)内，至少可以保持14天的稳定性。

因此可以推测：DCFHP-alum疫苗无需冷(leng)藏(zang)。

DCFHP的三(san)維(wei)重建(jian)冷凍(dong)電(dian)鏡(jing)密(mi)度图

随后，研究人员又(you)在恒(heng)河(he)猴(hou)体内进行(xing)了实验。

在用DCFHP-alum对恒河猴进行了兩(liang)剂量(liang)的肌(ji)肉(rou)註(zhu)射(she)免疫后，可以产生持久、强大的中和抗体，包括Omicron BA.4/5 37和BQ.1，同时还产生了平(ping)衡(heng)的Th1和Th2免疫反应。

最令(ling)人吃(chi)驚(jing)的是，对于不同的SARS-CoV-1假(jia)病毒变种，这些非人灵长类动物（NHP）的抗体也都显示出强大而持久的中和活性。

在大約(yue)1年后，研究人员用第三剂DCFHP-alum給(gei)恒河猴打(da)了加强针，也在它们体内产生了强大的、广谱的中和抗体反应。

也就是说，DCFHP-alum不仅可以作用于新冠病毒的各(ge)类变种，并且可以在全世界范围内推广新冠疫苗的接种。

这种方(fang)案(an)非常经濟(ji)有效，以后每(mei)年打一次加强针即(ji)可。

实验结果令人惊喜(xi)

为了研究DCFHP-alum疫苗的稳定性，研究人员将样品(pin)在4?C、27?C或37?C储存不同的时间，并在单剂量小鼠免疫研究中評(ping)估了这些储存样品的免疫原性。

值(zhi)得注意的是，在假病毒中和试验中，DCFHP-alum疫苗在所有温度和储存期都保持了类似(si)的免疫原性。

因此研究人员的结论是，DCFHP-alum在37?C下储存两周(zhou)后依(yi)然是稳定的。

研究人员選(xuan)取了年齡(ling)在3至9歲(sui)之间的10只(zhi)雄(xiong)性恒河猴，并把(ba)它们分成了两组（A、B）。

首(shou)先(xian)在第0天同时对两组恒河猴进行初次免疫，然后在第21天（A组）或第92天（B组）接种加强针（图3A）。

根(gen)据加强免疫14天的评估，更晚(wan)接种加强针的恒河猴可以产生更好的中和抗体（图3C和D）；平均(jun)而言(yan)，B组对不同变种的中和反应相对于A组增加了约4倍。

在进一步(bu)研究中发现，所有的非人灵长类动物对原始(shi)毒株的中和抗体反应都持續(xu)了至少250天（图4A和C）。

同样，B组的大多数动物对BA.4/5和序(xu)列(lie)不同的SARS-CoV-1保持了可檢(jian)测的中和效力，持续时间约为一年（图4D），其滴(di)度通常高于A组（图4B）。

为了明確(que)DCFHP-alum是否(fou)可以作为每年接种的疫苗，研究人员在第381天给所有恒河猴再(zai)次注射了加强针。

结果显示，A组和B组的恒河猴都表现出强烈的免疫反应。对原始毒株、BA.4/5、SARS-CoV-1和BQ.1的平均NT50值分別(bie)约为10^4、10^3.5、10^3和10^3（图5A-H）。

總(zong)结一下

研究人员表示，DCFHP-alum疫苗雖(sui)然是基于最早(zao)的原始毒株序列，但卻(que)能在非人灵长类动物中，引发对SARS-CoV-2变种和SARS-CoV-1强大且广谱的中和抗体反应（包括针对BA.4/5、BQ.1和SARS-CoV-1），并且持续时间可以超过250天。

由(you)于DCFHP-alum对非人灵长类动物进行初次免疫，可以对新冠变种提供非常广泛(fan)的保护，因此DCFHP-alum可以作为一种重要的初防疫苗用于未接种或未受感染的人群(qun)。

同时，作为常规儿童免疫计劃(hua)的一部(bu)分，铝鹽(yan)佐剂出色(se)的安全性在过去幾(ji)十年中已经得到(dao)证实，并且也是婴儿疫苗常用的成分。因此，DCFHP-alum或许也是幫(bang)助(zhu)婴儿中建立(li)起针对SARS-CoV-2的免疫印(yin)記(ji)的一种理(li)想(xiang)方式(shi)。

此外，基于CHO的细胞系(xi)可以实现新疫苗的低成本、大规模生产，并且还可以在超过标准室温的温度下稳定保存两周以上。

綜(zong)上所述，研究人员认为，DCFHP-alum是開(kai)发新疫苗的優(you)秀(xiu)候(hou)选。

參(can)考(kao)資(zi)料(liao)：

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