粮食大赛，杂粮广告语征集揭晓！

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圖(tu)片(pian)來(lai)源(yuan)：图蟲(chong)創(chuang)意(yi)

“研(yan)發(fa)黑(hei)洞(dong)”阿(e)爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)病(bing)（Alzheimer's Disease，AD）药物(wu)迎(ying)来翻(fan)身(shen)的(de)關(guan)鍵(jian)壹(yi)戰(zhan)。

美國(guo)當(dang)地(di)時(shi)間(jian)6月(yue)9日(ri)，衛(wei)材(cai)（Eisai）和(he)渤(bo)健(jian)（Biogen，BIIB.US）共(gong)同(tong)宣(xuan)布(bu)，在(zai)美国食(shi)品(pin)药品監(jian)督(du)管(guan)理(li)局(ju)（FDA）外(wai)周(zhou)和中(zhong)樞(shu)神經(jing)系(xi)統(tong)药物咨(zi)詢(xun)委(wei)員(yuan)會(hui)上(shang)，與(yu)会專(zhuan)家(jia)以(yi)6：0的投(tou)票(piao)結(jie)果(guo)，支(zhi)持(chi)二(er)者(zhe)聯(lian)合(he)開(kai)发的阿尔茨海默病抗(kang)體(ti)療(liao)法(fa)Lecanemab（商(shang)品名(ming)：Leqembi）以3期(qi)CLARITY AD研究(jiu)的積(ji)極(ji)结果獲(huo)得(de)完(wan)全(quan)批(pi)準(zhun)。

美国FDA預(yu)計(ji)在今(jin)年7月6日對(dui)Lecanemab作(zuo)出(chu)最(zui)終(zhong)裁(cai)決(jue)。上述(shu)投票结果不(bu)影(ying)響(xiang)美国FDA批准的最终结果，但(dan)將(jiang)增(zeng)加(jia)Lecanemab完全获批的可(ke)能(neng)性(xing)。

如(ru)果Lecanemab获得美国FDA的完全批准，其(qi)将成為(wei)20年来首(shou)個(ge)获得美国FDA完全批准的阿尔茨海默病新(xin)疗法。

就(jiu)Lecanemab上市(shi)的具(ju)体情(qing)況(kuang)及(ji)目(mu)前(qian)商業(ye)化(hua)進(jin)展(zhan)，时代(dai)財(cai)经分(fen)別(bie)联系卫材（中国）、渤健，截(jie)至(zhi)发稿(gao)未(wei)获回(hui)復(fu)。

阿尔茨海默病，俗(su)稱(cheng)早(zao)老性痴呆、老年性痴呆，是(shi)痴呆癥(zheng)中最常(chang)見(jian)的一種(zhong)類(lei)型(xing)，也(ye)是一种发病进程(cheng)緩(huan)慢(man)、隨(sui)时间的增加而(er)不斷(duan)惡(e)化的神经退(tui)行(xing)性疾(ji)病。

盡(jin)管Lecanemab予(yu)以阿尔茨海默病治(zhi)疗新的曙(shu)光(guang)，但创新药研发“九(jiu)死(si)一生(sheng)”，对於(yu)阿尔茨海默病這(zhe)类病因(yin)和发病机制(zhi)尚(shang)未明(ming)了(le)的疾病来說(shuo)，其相(xiang)关治疗药物或(huo)是疫(yi)苗(miao)的研发難(nan)度(du)更(geng)大，不確(que)定(ding)性也更高(gao)。

“在阿尔茨海默病的发病机制尚不清(qing)楚(chu)的情况下(xia)，药物研发是非(fei)常艱(jian)难的。阿尔茨海默病的发病可能是多(duo)靶(ba)點(dian)的綜(zong)合结果，但新药只(zhi)能作用(yong)于一个靶点，治疗效(xiao)果多數(shu)不好(hao)。而很(hen)多新药應(ying)用于臨(lin)床(chuang)都未得到(dao)廣(guang)泛(fan)認(ren)可，只有(you)部(bu)分病人(ren)可能获益(yi)。”广東(dong)某(mou)综合医院(yuan)神经內(nei)科(ke)医生宋(song)雲(yun)（化名）告(gao)訴(su)时代财经。

近(jin)年来，羅(luo)氏(shi)（RHHBY.US）、禮(li)来制药（LLY.US）、渤健等(deng)医药大厂紛(fen)纷在阿尔茨海默病药物的研发中鎩(sha)羽(yu)而歸(gui)，但面(mian)对目前超過(guo)5500萬(wan)的痴呆症人群(qun)，及其背(bei)後(hou)龐(pang)大的用药需(xu)求(qiu)，药企(qi)們(men)從(cong)未放(fang)棄(qi)探(tan)索(suo)。

新疗法或将被(bei)FDA完全批准

Lecanemab由(you)日本(ben)卫材株(zhu)式(shi)会社(she)与瑞(rui)士(shi)公(gong)司(si)BioArctic合作研发，又(you)与美国生物科技(ji)公司渤健共同負(fu)責(ze)該(gai)產(chan)品用于阿尔茨海默病治疗的开发与商业化。

Lecanemab是一种抗β澱(dian)粉(fen)樣(yang)蛋(dan)白(bai)（下称“Aβ蛋白”）單(dan)克(ke)隆(long)抗体。Aβ蛋白是淀粉样前体蛋白（APP）经过裂(lie)解(jie)后产生的一种代謝(xie)物或碎片，在阿尔茨海默病患(huan)者大腦(nao)中，Aβ蛋白的水(shui)平(ping)升(sheng)高会促(cu)使(shi)它(ta)们从单体聚(ju)集(ji)成为二聚体和可溶(rong)性寡(gua)聚体，最终进一步(bu)聚集成为大脑中的淀粉样蛋白質(zhi)沈(chen)积物，即(ji)所(suo)謂(wei)的“斑(ban)塊(kuai)”。

以往(wang)的科學(xue)研究顯(xian)示(shi)，Aβ蛋白的可溶性寡聚体表(biao)現(xian)出比(bi)单体更強(qiang)的細(xi)胞(bao)毒(du)性。而Lecanemab則(ze)通(tong)过与它们结合，可中和並(bing)清除(chu)具有毒性的可溶性寡聚体。

这也被认为有助(zhu)于減(jian)缓阿尔茨海默病患者的神经退行性过程，降(jiang)低(di)患者大脑Aβ蛋白沉积的效果。

基(ji)于此(ci)，今年1月，Lecanemab获得美国FDA加速(su)批准上市，用于治疗阿尔茨海默病。这是繼(ji)阿杜(du)那(na)单抗（Aducanumab，商品名：Aduhelm）后，全球(qiu)第(di)2款(kuan)获批上市的Aβ单抗。

“Lecanemab是針(zhen)对和影响这种疾病过程的最新疗法，而不是只治疗相关症狀(zhuang)。”美国FDA药品評(ping)價(jia)与研究中心(xin)（CDER）主(zhu)任(ren)Billy Dunn博(bo)士曾(zeng)如此评价道(dao)。

Lecanemab的3期临床試(shi)驗(yan)数據(ju)显示，与安(an)慰(wei)劑(ji)組(zu)相比，Lecanemab显著(zhu)降低了试验主要(yao)终点CDR-SB的增加速度。

CDR-SB是阿尔茨海默病相关试验结果评定參(can)照(zhao)標(biao)准，它主要衡(heng)量(liang)认知(zhi)功(gong)能和記(ji)憶(yi)功能。總(zong)分0-18分，分数越(yue)高代表患者认知功能和日常生活(huo)能力(li)越差(cha)。

在18个月的时间裏(li)，接(jie)受(shou)Lecanemab治疗的患者的认知能力下降速度比未接受该治疗的患者慢27%。

肯(ken)塔(ta)基大学Lecanemab临床研究中心的首席(xi)研究员Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相当于药物能将患者疾病状態(tai)减慢約(yue)8个月。

目前，Lecanemab尚未拿(na)到全面上市的許(xu)可，且(qie)医保(bao)報(bao)銷(xiao)受到嚴(yan)格(ge)限(xian)制。该产品以分子(zi)标记物为标准获得加速審(shen)批，在美国医保中，除非在验證(zheng)有效性的临床试验里使用，否(fou)则一律(lv)不报销。

而这一次(ci)，外周和中枢神经系统药物咨询委员会根(gen)据美国FDA所提(ti)供(gong)的评估(gu)材料(liao)再(zai)次进行討(tao)論(lun)，结果极为樂(le)觀(guan)。如果Lecanemab最终获得美国FDA的完全批准，不僅(jin)意味(wei)著(zhe)更广泛的阿尔茨海默病患者将受益，也給(gei)阿尔茨海默病药物帶(dai)来劃(hua)时代的意義(yi)。Lecanemab将成为20年来美国FDA完全批准的首款阿尔茨海默病新疗法。

和Lecanemab一样，礼来制药的Donanemab也在今年傳(chuan)出突(tu)破(po)性进展，继而成为当下最熱(re)門(men)的另(ling)一款阿尔茨海默病药物。

美国当地时间5月3日，礼来制药宣布，其治疗阿尔茨海默病的抗体疗法Donanemab在3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中達(da)到主要和所有关键次要终点。该項(xiang)目数据结果显示，该款药物显著减缓了早期阿尔茨海默病患者认知和功能的下降。

对比安慰剂组，在使用Donanemab进行治疗之(zhi)后，患者认知功能的临床衰(shuai)退速度减缓了35%，同时患者日常生活能力下降速度减缓了40%。此外，有47%的Donanemab受试者在用药1年后，CDR-SB评分沒(mei)有出现下降的情况。这一项在安慰剂组的比例(li)为29%。

“今年7月，TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的完整(zheng)结果将在阿尔茨海默病協(xie)会国際(ji)会議(yi)上公布，并同期将于临床学術(shu)期刊(kan)上进行发表。”礼来制药对时代财经表示。

其进一步透(tou)露(lu)，公司将尽快(kuai)开展全球範(fan)圍(wei)内的遞(di)交(jiao)工(gong)作，并预计在2023年第二季(ji)度内向(xiang)美国FDA递交上市申(shen)請(qing)，并将与美国FDA以及全球其他(ta)监管机構(gou)合作，推(tui)動(dong)药物尽快获批。

大厂頻(pin)频折(zhe)戟(ji)

1906年11月3日，德(de)国医生愛(ai)罗斯(si)?阿尔茨海默首次将阿尔茨海默病拉(la)入(ru)公眾(zhong)的視(shi)野(ye)中，此后100多年里，各(ge)路(lu)学者、企业在阿尔茨海默病药物的研发中投入巨(ju)大的时间与金(jin)錢(qian)，试图找(zhao)到治疗阿尔茨海默病的最優(you)解。

但迄(qi)今为止(zhi)，像(xiang)Lecanemab一样的成功者寥(liao)寥。在阿尔茨海默病药物賽(sai)道，更多的是失(shi)敗(bai)案(an)例。

“阿尔茨海默病是个机制很复雜(za)的疾病，目前它没有特(te)效药。”宋云告诉时代财经，目前只是按(an)照疾病指(zhi)南(nan)给予药物治疗，如改(gai)善(shan)循(xun)環(huan)、保護(hu)细胞的药物以及中药，但只能延(yan)缓疾病进展速度，无逆(ni)轉(zhuan)可能，也无特效药。

过去(qu)十(shi)多年，礼来制药、渤健、罗氏等跨(kua)国药企花(hua)費(fei)数百(bai)亿美元，在阿尔茨海默病药物的研发上前仆(pu)后继，但壞(huai)消(xiao)息(xi)往往多过好消息。

早在2002年，礼来制药就开始(shi)了阿尔茨海默病药物Solanezumab的研发，该药物是一种针对可溶性Aβ蛋白的单克隆抗体。

歷(li)经十年，2012年传来的卻(que)是Solanezumab3期临床试验失败的消息。结果显示，Solanezumab未能改善輕(qing)度和中度阿尔茨海默病患者的记忆力及认知功能。

礼来制药研发阿尔茨海默病药物的腳(jiao)步并未因此而停(ting)歇(xie)。2013年，其再次啟(qi)动了相关研究，在大脑中已(yi)出现Aβ蛋白斑块但尚未出现症状的早期阿尔茨海默病患者身上測(ce)试Solanezumab，共1100名患者接受Solanezumab或安慰剂治疗4.5年。

然(ran)而，今年3月8日，礼来制药宣布，Solanezumab未能清除或阻(zu)止Aβ蛋白斑块积聚，也没能减缓阿尔茨海默病早期患者的认知能力下降，该临床试验未能达到主要终点。

礼来制药随即宣布停止Solanezumab的开发。这项进行了20多年的研发项目最终以失败告终。

图片来源：图虫创意

在医药界(jie)，这种失败屢(lv)见不鮮(xian)。

2022年11月14日，罗氏宣布其在研的阿尔茨海默病药物甘(gan)特尼(ni)单抗（Gantenerumab）3临床研究失败。研究结果显示，兩(liang)项3期研究，即GRADUATE 1和GRADUATE 2均(jun)没有达到减缓临床衰退的主要终点，且Aβ蛋白的去除水平低于预期。

礼来制药和罗氏的遭(zao)遇(yu)并非孤(gu)例。2018年美国药物生产与研发协会数据显示，2000-2017年，全球累(lei)计在阿尔茨海默病药物上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率(lv)高达99.6%。

另据美国药品研究与制造(zao)商协会（PhRMA）的报告数据，从1998-2017年，全球有146款阿尔茨海默病药物进入临床试验“终点”，其中仅4款成功走(zou)向市場(chang)。2023年1月，在美国FDA宣布Lecanemab获批后，在美上市的阿尔茨海默病药物也仅有8款。

即使是已经获批的药物，在上市之后也面临重(zhong)重挑(tiao)战。

2021年6月7日，由渤健与卫材合作研发的阿尔茨海默病药物Aducanumab获得美国FDA的加速批准，这是近20年来美国FDA批准的首款阿尔茨海默病药物。但由于效果存(cun)疑(yi)和治疗费用高昂(ang)，Aduhelm的销售(shou)額(e)并没有达到预期。

2022年财报数据显示，Aduhelm的收(shou)入为480万美元，与上一年的300万美元相比增長(chang)60%，但与渤健其他药物的销售情况相比仍不理想(xiang)。

药物安全性掣(che)肘(zhou)

在Lecanemab之前，美国FDA批准的7种药物均屬(shu)于輔(fu)助性治疗药物。2003年上市的美金剛(gang)属于興(xing)奮(fen)性氨(an)基酸(suan)受体（NMDA）抑(yi)制剂，其余(yu)還(hai)有四(si)款药物均为膽(dan)堿(jian)酯(zhi)酶(mei)（AChE）抑制剂。

在为数不多的获批药物中，主要是胆碱酯酶抑制剂、NMDA拮(jie)抗剂以及对神经系统疾病泛用的脑代谢改善药。它们可以达到改善脑血(xue)流(liu)量、促进脑认知功能恢(hui)复的作用，即以缓解症状为主，无法延缓或逆转疾病发展。

即便(bian)药物有突破性进展，但对于患者而言(yan)，药物本身的有效性以及安全性仍是关键問(wen)題(ti)。1993年获批的全球第一个治疗性的胆碱酯酶抑制剂药物他克林(lin)，由于毒副(fu)作用大，目前已经退市。

发病机制尚未明确是阿尔茨海默病药物研发的主要瓶(ping)頸(jing)。

“阿尔茨海默病的疾病机理比較(jiao)复杂，因此相关药物研发是非常困(kun)难的。而其作为退行性疾病，亦(yi)会伴(ban)随着患病发病时间的增加，疾病会不断地恶化。因此受患者病情變(bian)化的影响，阿尔茨海默病药物研究的时间成本、投入成本也是巨大的。”新药研发从业者周林（化名）对时代财经表示。

安全性则是阿尔茨海默病研发受到掣肘的另一主因。药物的安全性与疾病机理的复杂性相辅相成，疾病越复杂，药物安全性可能越受到影响。

“药物本身机制也是影响安全性的原(yuan)因之一。比如Aβ蛋白相关的成像異(yi)常（ARIA）是Abeta抗体必(bi)然的不良(liang)反(fan)应。”周云告诉时代财经，安全性要能做(zuo)到可控(kong)，比如不能出现无法處(chu)理或对身体造成严重的損(sun)傷(shang)。

以Lecanemab为例。尽管上述委员会一致(zhi)性投票支持阿尔茨海默病新疗法，但在安全性方(fang)面却仍有疑问。

在这项研究的随机雙(shuang)盲(mang)階(jie)段(duan)，Lecanemab组接受治疗30天(tian)内患者出现Aβ蛋白相关的成像异常（ARIA）的比例为21%，安慰剂组为9%。此外，在Lecanemab组也出现了两例因为大脑出血導(dao)致的死亡(wang)和一例与潛(qian)在脑血管事(shi)件(jian)和严重ARIA相关的死亡情况。但由于其它合并症（例如脑内淀粉样血管病，CAA），以及其它同时所接受疗法的影响，难以确认Lecanemab在这些(xie)死亡中的确切(qie)作用。

因此，在Lecanemab的处方标簽(qian)和患者用药指南中均包(bao)含(han)高風(feng)險(xian)患者的使用警(jing)告，并建(jian)议增加对像頭(tou)痛(tong)这类警訊(xun)的监测和观察(cha)。尽管上述情况并不对Lecanemab的批准上市构成“致命(ming)威(wei)脅(xie)”，但在美国FDA报告的问答(da)环節(jie)，一些小(xiao)组成员也认为该药物应该有严格的标签和使用限制。

全球AD玩(wan)家向哪(na)看(kan)？

新药屡败屡战，原因在于市场規(gui)模(mo)庞大。

近年来，阿尔茨海默病患者数量持續(xu)升高。根据2021年9月21日世(shi)界卫生组織(zhi)（WHO）发布的《公共卫生領(ling)域(yu)应对痴呆症全球状况报告》，目前有超过5500万人（65歲(sui)以上的人群中，8.1%的女(nv)性和5.4%的男(nan)性）患有痴呆症，预计到2030年将上升到7800万人，到2050年时则将达到1.39亿人。与此同时，全世界每(mei)年診(zhen)断出新发痴呆症病例为1000万，即每3.2秒(miao)鐘(zhong)就会新增一个病例。

而根据世界卫生组织最新数据统计，在中国，患老年痴呆症的人群中，有高达12.51%的“中年人”（41-60岁），总人数约122万人。

另据市场情报公司Mordor Intelligence一项统计数据显示，2021年阿尔茨海默病诊断和治疗市场价值(zhi)69.867亿美元，预计到2027年将达到96.3923亿美元，预测期内复合年增长率为5.51%。

没有药企願(yuan)意放弃阿尔茨海默病药物这一百亿美元的市场。

“正(zheng)因为阿尔茨海默病高发病率，缺(que)少(shao)有效的药物，因此也有着巨大的市场前景(jing)。”宋云称。

周林也对时代财经解釋(shi)道，医疗需求是一方面，但另一方面在于各大药企已经在这一方面投入甚(shen)多，已经有了做阿尔茨海默病药物的基礎(chu)。

智(zhi)慧(hui)芽(ya)全球新药数据庫(ku)显示，截至2023年6月12日，在阿尔茨海默病药物研发上，共有4302條(tiao)在研数据，其中1625条来自(zi)美国，来自中国则为499条，位(wei)居(ju)第二位，此外，在这有4302条在研数据中有1825条已经进入临床试验阶段。

阿尔茨海默病药物广闊(kuo)的市场前景也吸(xi)引(yin)了中国药企加入研发競(jing)爭(zheng)，其中包括(kuo)恒(heng)瑞医药（600276.SH）、綠(lv)谷(gu)制药、东陽(yang)光药（600673.SH）、海正药业（600267.SH）、通化金馬(ma)（000766.SZ）等。

据国家药监局药品审评中心（CDE）药物临床试验登(deng)记与信(xin)息公示平臺(tai)显示，阿尔茨海默病相关的在冊(ce)登记的临床试验项目有148个，其中超80个登记在册的试验项目已经完成，另外已有4个项目主动终止，6个项目主动暫(zan)停，21个项目尚未开始招(zhao)募(mu)。

2019年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了绿谷制药的甘露特鈉(na)膠(jiao)囊(nang)（GV-971，商品名：九期一）上市註(zhu)册申请，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者的认知功能。这是我(wo)国第一款治疗阿尔茨海默病的原创新药。

事實(shi)上，自GV-971上市以来，该药物一直(zhi)争议不断，尤(you)其是在作用机制、试验效果评估依(yi)据是否充(chong)分、药物作用机理是否明确等方面。而最近一次有关GV-971的官(guan)方消息是在去年5月13日，绿谷制药终止了GV-971的国际多中心3期临床研究。

根据海正药业《关于上海证券(quan)交易(yi)所对公司开发支出有关事项问询函(han)的回复公告》，2019年第二季度，因美国2期临床早于国内进行，为降低阿尔茨海默病类药物研发风险、节省(sheng)费用，公司确认终止AD35国内研发。后续根据美国2019年下半(ban)年临床进度跟(gen)蹤(zong)，项目风险大，终止项目。

另据智慧芽全球新药数据库显示，諾(nuo)和诺德司美格魯(lu)肽(tai)等多种糖(tang)尿(niao)病药物也在开发阿尔茨海默病等新適(shi)应症。

“葡(pu)萄(tao)糖穩(wen)态調(tiao)节和神经稳态、免(mian)疫稳态调节具有相关性。”華(hua)领医药（02552.HK）对时代财经表示，“尽管我们还是专注在糖尿病和代谢领域，但我们在动物实验上的研究表明，糖尿病药物多格列(lie)艾(ai)汀(ting)可以有效遏(e)制糖尿病大鼠(shu)随着年齡(ling)增加导致的认知功能障(zhang)礙(ai)的疾病进程。因此认知障碍是我们未来潜在的研究方向。”

除了小分子化疗药，目前在研的阿尔茨海默病药物还包括治疗性疫苗、预防(fang)性疫苗等。

今年1月26日，生物制药公司AC Immune宣布了抗Abeta疫苗ACI-24.060的1b/2期ABATE试验的初(chu)始中期安全性、耐(nai)受性和免疫原性。这款阿尔茨海默病疫苗尚处于早期阶段，1b/2期数据显示，抗Abeta疫苗引起(qi)了反应，使其能夠(gou)在试验中提高到更高的剂量。

试验数据显示，低剂量ACI-24.060最早可以在第6周（第二次注射(she)后2周）引发抗Abeta抗体反应，这一结果表明，该疗法可能有助于预防或清除大脑中被认为会导致阿尔茨海默病及导致认知能力下降的斑块。但AC Immune预计，将在2023年下半年发布该研究隊(dui)列的更多免疫原性数据，直至2024年才(cai)能确定ACI-24.060是否真(zhen)的能有效治疗阿尔茨海默病。

“我们很难确定是否能阻断大脑内的斑块形(xing)成，因此阿尔茨海默病治疗疫苗是更难研发的。”周林告诉时代财经，这个疾病的临床试验周期本身就很长，而在技术上，这个试验是希(xi)望(wang)阻断Aβ蛋白形成，这个假(jia)設(she)意味着Aβ蛋白斑块都不会形成，就能延缓甚至防止阿尔茨海默病的出现，但这只能说是假设。而能否通过疫苗阻断Aβ蛋白形成的不确定性更强。返(fan)回搜(sou)狐(hu)，查(zha)看更多

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