新年广告牌标语

heyixiezhanjianheyixiejishudebuzhen，taikongjingsaideyouxizhendeshifeichangdehanjiandejinruweixiandeweizhidiyu，kaiqiqihuanjianxiandemaoxianzhilv，yibubuqujiexiaoxuanjiaomi。tuanzhanmoshi，tuichemoshi，zhandianmoshi，hezuomoshi，juqingmoshidengfengfudemoshidengnilaizhandouchengbaishangqiandekeaitiezhi，rangniyijianbianmei，shunjiangaibian【gongpingjingji，gedouxinsheng】超(chao)越(yue)諾(nuo)獎(jiang)？生(sheng)物(wu)界(jie)「ChatGPT」首(shou)次(ci)實(shi)現(xian)從(cong)零(ling)合(he)成(cheng)全(quan)新(xin)蛋(dan)白(bai)，登(deng)Nature子(zi)刊(kan)！餵(wei)了(le)2.8億(yi)種(zhong)氨(an)基(ji)酸(suan)序(xu)列(lie)

新智(zhi)元(yuan)報(bao)道(dao)

編(bian)輯(ji)：好(hao)困(kun) Aeneas

【新智元導(dao)讀(du)】這(zhe)家(jia)成立(li)三(san)年(nian)的(de)小(xiao)初(chu)創(chuang)公(gong)司(si)，首次利(li)用(yong)深(shen)度(du)學(xue)習(xi)語(yu)言(yan)模(mo)型(xing)合成出(chu)了自(zi)然(ran)界中(zhong)不(bu)存(cun)在(zai)的全新蛋白質(zhi)，引(yin)爆(bao)蛋白质設(she)計(ji)革(ge)命(ming)。

人(ren)工(gong)智能(neng)的應(ying)用，已(yi)經(jing)極(ji)大(da)地(di)加(jia)速(su)了蛋白质工程(cheng)的研(yan)究(jiu)。

最(zui)近(jin)，加州(zhou)伯(bo)克(ke)利的壹(yi)家初出茅(mao)廬(lu)的初创公司再(zai)次取(qu)得(de)了驚(jing)人的進(jin)步(bu)。

科(ke)学家們(men) 采(cai)用類(lei)似(si)ChatGPT的蛋白质工程深度学习语言模型——Progen，首次实现了 AI預(yu)測(ce)蛋白质的合成。

这些(xie)蛋白质不僅(jin)與(yu)已知(zhi)的完(wan)全不同(tong)，相(xiang)似度最低(di)的甚(shen)至(zhi)只(zhi)有(you)31.4%，但(dan)和(he)天(tian)然蛋白一樣(yang)有效(xiao)。

现在，这項(xiang)工作(zuo)已经正(zheng)式(shi)發(fa)表(biao)於(yu)Nature子刊。

这個(ge)实驗(yan)也(ye)表明(ming)，自然语言處(chu)理(li)雖(sui)然是(shi)為(wei)读寫(xie)语言文(wen)本(ben)而(er)開(kai)发的，但它(ta)也可(ke)以(yi)学习生物学的一些基本原(yuan)理。

比(bi)肩(jian)诺奖的技(ji)術(shu)

對(dui)此(ci)，研究人員(yuan)表示(shi)，这项新技术可能會(hui)變(bian)得比定(ding)向(xiang)进化(hua)（獲(huo)得诺貝(bei)爾(er)奖的蛋白质设计技术）更(geng)加強(qiang)大。

「它將(jiang)通(tong)過(guo)加快(kuai)开发可用于从治(zhi)療(liao)劑(ji)到(dao)降(jiang)解(jie)塑(su)料(liao)等(deng)幾(ji)乎(hu)所(suo)有用途(tu)的新蛋白质，为有50年歷(li)史(shi)的蛋白质工程領(ling)域(yu)註(zhu)入(ru)活(huo)力(li)。」

这家公司名(ming)叫(jiao)Profluent，由(you)前(qian)Salesforce AI研究負(fu)責(ze)人创立，已获得900萬(wan)美(mei)元的啟(qi)動(dong)資(zi)金(jin)，用于建(jian)立一个集(ji)成的濕(shi)实验室(shi)，並(bing)招(zhao)募(mu)機(ji)器(qi)学习科学家和生物学家。

以往(wang)，在自然界中挖(wa)掘(jue)蛋白质，或(huo)者(zhe)調(tiao)整(zheng)蛋白质到所需(xu)功(gong)能，都(dou)十(shi)分(fen)費(fei)力。Profulent的目(mu)標(biao)是，讓(rang)这个过程变得毫(hao)不费力。

他(ta)们做(zuo)到了。

Profluent创始(shi)人兼(jian)CEO Ali Madani

Madani在采訪(fang)中表示，Profulent已经设计出了多(duo)个家族(zu)的蛋白质。这些蛋白质的功能与样本蛋白（exemplar proteins）一样，因(yin)此是具(ju)有高(gao)活性(xing)的酶(mei)。

这项任(ren)務(wu)非(fei)常(chang)困難(nan)，是以zero-shot的方(fang)式完成的，这意(yi)味(wei)著(zhe)并沒(mei)有进行(xing)多輪(lun)優(you)化，甚至根(gen)本不提(ti)供(gong)湿实验室的任何(he)數(shu)據(ju)。

而最終(zhong)设计出的蛋白质，是通常需要(yao)数百(bai)年才(cai)能进化出來(lai)的高活性蛋白质。

基于语言模型的ProGen

作为深度神(shen)经網(wang)絡(luo)的一种，條(tiao)件(jian)语言模型不仅可以生成语義(yi)和语法(fa)正確(que)且(qie)新穎(ying)多样的自然语言文本，而且還(hai)可以利用輸(shu)入控(kong)制(zhi)标簽(qian)来指(zhi)导風(feng)格(ge)、主(zhu)題(ti)等等。

类似的，研究人员开发出了今(jin)天的主角(jiao)——ProGen，一个12亿參(can)数的条件蛋白质语言模型。

具體(ti)来說(shuo)，基于Transformer架(jia)構(gou)的ProGen通过自注意机制来模擬(ni)殘(can)基的相互(hu)作用，并且可以根据输入控制标签生成不同的跨(kua)蛋白质家族的人工蛋白质序列。

用条件语言模型生成人工蛋白质

为了创建这个模型，研究人员喂了2.8亿种不同蛋白质的氨基酸序列，并让它「消(xiao)化」了几周(zhou)的時(shi)間(jian)。

接(jie)着，他们又(you)用五(wu)个溶(rong)菌(jun)酶家族的56,000个序列以及(ji)關(guan)于这些蛋白质的信(xin)息(xi)，对模型进行了微(wei)调。

Progen的算(suan)法与ChatGPT背(bei)後(hou)的模型GPT3.5类似，它学习到了蛋白质中氨基酸排(pai)序的規(gui)律(lv)，以及它们与蛋白結(jie)构和功能的关系(xi)。

很(hen)快，模型就(jiu)生成了一百万个序列。

根据与天然蛋白质序列的相似程度，以及氨基酸「语法」和「语义」的自然程度，研究人员選(xuan)擇(ze)了100个进行测試(shi)。

其(qi)中，有66个產(chan)生了与消滅(mie)蛋清(qing)和唾(tuo)液(ye)中細(xi)菌的天然蛋白质类似的化学反(fan)应。

也就是说，这些由AI生成的新蛋白质也可以殺(sha)死(si)细菌。

生成的人工蛋白是多样化的，且在实验系統(tong)中表達(da)良(liang)好

更进一步，研究人员选择了反应最强烈(lie)的五种蛋白质，并将它们加入到大腸(chang)桿(gan)菌的样本中。

其中，有兩(liang)种人工酶能夠(gou)分解细菌的细胞(bao)壁(bi)。

通过与雞(ji)蛋白溶菌酶（HEWL）进行比較(jiao)可以发现，它们的活性与HEWL相當(dang)。

隨(sui)后，研究人员又用X射(she)線(xian)进行了成像(xiang)。

盡(jin)管(guan)人工酶的氨基酸序列与现有的蛋白质有高达30%的差(cha)異(yi)，二(er)者之(zhi)间也只有18%是相同的，但它们的形(xing)狀(zhuang)卻(que)与自然界的蛋白质相差無(wu)几，而且功能也可以与之媲(pi)美。

条件语言建模对其他蛋白质系统的適(shi)用性

除(chu)此之外(wai)，对于高度进化的天然蛋白质来说，可能只需一个小小突(tu)变就会让它停(ting)止(zhi)工作。

但研究人员在另(ling)一轮篩(shai)选中发现，在AI生成的酶中，即(ji)使(shi)只有31.4%的序列与已知蛋白质相同，也能表现出相当的活性以及类似的结构。

蛋白质设计，进入新时代(dai)

可以看(kan)到，ProGen的工作方式与ChatGPT很类似。

ChatGPT通过学习海(hai)量(liang)数据，可以参加MBA和律師(shi)考(kao)试、撰(zhuan)写大学論(lun)文。

而ProGen通过学习氨基酸如(ru)何組(zu)合成2.8亿个现有蛋白质的语法，学会了如何生成新的蛋白质。

在采访中，Madani表示，「就像ChatGPT学习英(ying)语之类的人类语言一样，我(wo)们是在学习生物和蛋白质的语言。」

「人工设计蛋白质的性能比受(shou)进化过程启发的蛋白质要好得多，」论文作者之一、加州大学舊(jiu)金山(shan)分校(xiao)藥(yao)学院(yuan)生物工程和治疗科学教(jiao)授(shou)James Fraser说。

「语言模型正在学习进化的各(ge)个方面(mian)，但它与正常的进化过程不同。我们现在有能力调整这些特(te)性的产生，以获得特定效果(guo)。比如，让一种酶具有令(ling)人难以置(zhi)信的熱(re)穩(wen)定性，或嗜(shi)好酸性環(huan)境(jing)，或者不会与其他蛋白质相互作用。」

早(zao)在2020年，Salesforce Research就开发了ProGen。它基于的自然语言编程，最初用于生成英语文本。

从之前的工作中，研究者们了解到，人工智能系统可以自学语法和單(dan)詞(ci)的含(han)义，以及其他使写作井(jing)井有条的基本规則(ze)。

「当妳(ni)用大量数据訓(xun)練(lian)基于序列的模型时，它们在学习结构和规则上(shang)的表现非常强大，」Salesforce Research人工智能研究總(zong)監(jian)、论文的资深作者Nikhil Naik博(bo)士(shi)说，「它们会了解哪(na)些词可以同时出现，該(gai)怎(zen)样组合。」

「现在，我们已经證(zheng)明了ProGen有能力生成新的蛋白质，并进行了公开发布(bu)，所有人都可以在我们的基礎(chu)上进行研究。」

作为蛋白质的溶菌酶虽然非常小，最多有約(yue)300个氨基酸。

但是有20种可能的氨基酸，就有20^300种可能的组合。

这比古(gu)往今来的所有人类，乘(cheng)以地球(qiu)上沙(sha)粒(li)的数量，再乘以宇(yu)宙(zhou)中的原子数量的積(ji)还要多。

考慮(lv)到这近乎无限(xian)的可能性，Progen能够如此輕(qing)松(song)地设计出有效的酶，确实很了不起(qi)。

Profluent Bio创始人、Salesforce Research前研究科学家Ali Madani博士说：「开箱(xiang)即用地从頭(tou)开始生成功能性蛋白质的能力，表明我们正在进入蛋白质设计的新时代。」

「这是所有蛋白质工程师都可以使用的多功能新工具，我们期(qi)待(dai)看到它被(bei)应用于治疗。」

与此同时，研究人员仍(reng)在繼(ji)續(xu)改(gai)进ProGen，试圖(tu)突破(po)更多的限制和挑(tiao)戰(zhan)。

其中之一便(bian)它非常地依(yi)賴(lai)数据。

「我们已经探(tan)索(suo)了通过加入基于结构的信息来改善(shan)序列的设计，」Naik说，「我们还在研究当你没有太(tai)多关于某(mou)个特定蛋白质家族或领域的数据时，如何提高模型的生成能力。」

值(zhi)得注意的是，还有一些初创公司也在嘗(chang)试相似的技术，比如Cradle，以及自生物技术孵(fu)化器Flagship Pioneering的Generate Biomedicines，不过这些研究都还未(wei)经过同行評(ping)審(shen)。

参考资料：

https://endpts.com/exclusive-profluent-debuts-to-design-proteins-with-machine-learning-in-bid-to-move-past-ai-sprinkled-on-top/

https://www.newscientist.com/article/2356597-ai-has-designed-bacteria-killing-proteins-from-scratch-and-they-work/

https://www.sciencedaily.com/releases/2023/01/230126124330.htm返(fan)回(hui)搜(sou)狐(hu)，查(zha)看更多

责任编辑：