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人(ren)類(lei)正(zheng)在實(shi)現(xian)壹(yi)直(zhi)以(yi)来的夢(meng)想(xiang)：胡(hu)吃(chi)海(hai)塞(sai)且(qie)不胖(pang)。

“现在好(hao)多(duo)人都打(da)這(zhe)個(ge)針(zhen)减肥。每(mei)周(zhou)打一次(ci)，一个月(yue)4000多塊(kuai)，跟(gen)找(zhao)一个健(jian)身(shen)私(si)教(jiao)的價(jia)錢(qian)也差(cha)不多，還(hai)不用真(zhen)的健身。打这个针的人基(ji)本(ben)都瘦下(xia)来了(le)，效(xiao)果(guo)非(fei)常(chang)明(ming)顯(xian)。”

“这个针”就(jiu)是Wegovy，即(ji)諾(nuo)德(de)诺德的司(si)美(mei)格(ge)魯(lu)肽(tai)。马斯克也曾(zeng)發(fa)推(tui)稱(cheng)，靠(kao)打Wegovy瘦下来18斤(jin)。

Gila monster，中(zhong)文(wen)通(tong)常譯(yi)作(zuo)希(xi)拉(la)毒(du)蜥(xi)，是國(guo)外(wai)一些(xie)蜥蜴(yi)養(yang)殖(zhi)愛(ai)好者(zhe)的終(zhong)極(ji)梦想。希拉毒蜥食(shi)量(liang)驚(jing)人，一次可(ke)以吃下自(zi)身體(ti)重(zhong)一半(ban)重量的食物(wu)。

從(cong)希拉毒蜥的毒液(ye)中提(ti)取(qu)的Exendin-4，作為(wei)商(shang)業(ye)化(hua)类GLP-1药物的“起(qi)源(yuan)”，正在幫(bang)助(zhu)人类实现一直以来的梦想：像(xiang)希拉毒蜥那(na)樣(yang)，胡吃海塞且不胖。

GLP-1的起源

1971年(nian)，科(ke)學(xue)家(jia)从小(xiao)腸(chang)粘(zhan)膜(mo)中分(fen)離(li)出(chu)第(di)一種(zhong)肠促(cu)胰(yi)島(dao)素(su)，他(ta)們(men)发现这种激(ji)素不僅(jin)可以促進(jin)胰岛素分泌(mi)，更(geng)是具(ju)有(you)葡(pu)萄(tao)糖(tang)依(yi)賴(lai)性(xing)，只(zhi)有當(dang)血(xue)糖升(sheng)高(gao)時(shi)，才(cai)能促进胰岛素的分泌。也因(yin)此(ci)，这种肠促胰岛素被(bei)命(ming)名(ming)为葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），人类在进食後(hou)从肠道(dao)中檢(jian)測(ce)出胰岛素升高的现象(xiang)也被称为肠促胰岛素效應(ying)。

GIP雖(sui)好，但(dan)它(ta)並(bing)不能刺(ci)激2型(xing)糖尿(niao)病(bing)患(huan)者的胰岛素分泌。於(yu)是，1985年，科学家从肠道黏(nian)膜中分离提取出了第二(er)种肠促胰岛素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1），它是一种由(you)胰高血糖素糖原(yuan)衍(yan)生(sheng)出来的一种肽类激素，主(zhu)要(yao)由肠道和(he)腦(nao)幹(gan)產(chan)生，它也具有葡萄糖依赖性，和GIP一起共(gong)同(tong)产生肠促胰岛素效应。

GLP-1作用于GLP-1R靶(ba)點(dian)，該(gai)靶点分布(bu)在胰腺(xian)（α細(xi)胞(bao)、β细胞）、中樞(shu)神經(jing)系(xi)統(tong)、胃(wei)肠道及(ji)心(xin)血管(guan)等(deng)多个組(zu)織(zhi)中，胰岛素β细胞中的GLP-1R激活(huo)时會(hui)刺激胰岛素分泌、抑(yi)制(zhi)胰岛α细胞釋(shi)放(fang)胰高血糖素、降(jiang)低(di)餐(can)后血糖，同时还能减緩(huan)胃排(pai)空(kong)，抑制食欲(yu)，从而(er)起到(dao)降糖、减肥的作用。

GLP-1很(hen)快(kuai)就在臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)中證(zheng)明了強(qiang)大(da)的抗(kang)糖尿病作用。

然(ran)而，由于GLP-1在人体內(nei)的半衰(shuai)期(qi)极短(duan)，分泌2-3分鐘(zhong)后就会被二肽基肽酶(mei)（DPP4）降解(jie)，即使(shi)外源性給(gei)予(yu)GLP-1，也同样很快会被DPP4降解。于是人们設(she)計(ji)了二肽基肽酶抑制劑(ji)，它可以降低GLP-1在体内的降解，从而達(da)到降糖作用。

1992年，内分泌学專(zhuan)家John Eng博(bo)士(shi)从希拉毒蜥（Gila Monster）的毒液中发现了一种新(xin)成(cheng)分，將(jiang)其(qi)命名为Exendin-4。

Exendin-4跟GLP-1的性質(zhi)很像，能夠(gou)刺激胰岛素的分泌，且降解速(su)度(du)比(bi)GLP-1慢(man)得(de)多。

1996年，John Eng博士與(yu)Amylin公(gong)司达成了合(he)作協(xie)議(yi)，隨(sui)后Amylin与禮(li)来（Eli Lilly）达成了共同研发协议，推出了艾(ai)塞那肽（Exenatide/ BYETTA），于2005年獲(huo)得了FDA批(pi)準(zhun)，成为了GLP-1类似(si)物的首(shou)創(chuang)新药（First-in-class），用于2型糖尿病的輔(fu)助治(zhi)療(liao)。

随后，利(li)拉鲁肽（Liraglutide）、貝(bei)那鲁肽（由仁(ren)会生物研发）、度拉糖肽（Dulaglutide）、司美格鲁肽（Semaglutide）等GLP-1受(shou)体激动剂先(xian)后面(mian)市(shi)。

雙(shuang)子(zi)星(xing)座(zuo)

在“神药”司美格鲁肽出现之(zhi)前(qian)，GLP-1領(ling)域(yu)的主要降糖药物是利拉鲁肽和度拉糖肽。而这兩(liang)款(kuan)药背(bei)后的研发者，是GLP-1领域研发实力(li)最(zui)突(tu)出的两大巨(ju)头——诺和诺德和礼来。

利拉鲁肽是诺和诺德的科学家们通過(guo)将GLP-1与白(bai)蛋(dan)白結(jie)合研发出来的药物，它成功(gong)实现了“抵(di)抗DPP-4降解”，在人体内的半衰期达到了13小时左(zuo)右(you)，可以每天(tian)给药一次。

盡(jin)管利拉鲁肽有著(zhe)諸(zhu)多優(you)点，但是其每日(ri)一次的頻(pin)率(lv)过于频繁(fan)。

競(jing)爭(zheng)對(dui)手(shou)礼来看(kan)到了这一突破(po)口(kou)，于是他们通过将GLP-1类似物偶(ou)聯(lian)到lgG4-Fc（人免(mian)疫(yi)球(qiu)蛋白G4 Fc片(pian)段(duan)）上(shang)，得到了度拉糖肽，实现了每周一次的给药。度拉糖肽的降糖效果和利拉鲁肽不相(xiang)上下，但是在减重效果上卻(que)不如(ru)利拉鲁肽，这也是它沒(mei)有申(shen)請(qing)减肥適(shi)应癥(zheng)的原因。

在度拉糖肽面世(shi)之后，诺和诺德積(ji)极迎(ying)戰(zhan)。

他们通过引(yin)入(ru)PEG基團(tuan)、并在脂(zhi)肪(fang)鏈(lian)端(duan)引入額(e)外羧(suo)基的方(fang)式(shi)，研发出了司美格鲁肽。

司美格鲁肽不仅实现了每周一次给药，其68周降体重的效果更是达到了12.7kg（12.4%），还具有明显的心血管及腎(shen)臟(zang)获益(yi)疗效。在很長(chang)一段时間(jian)之内，司美格鲁肽被認(ren)为是GLP-1賽(sai)道，甚(shen)至(zhi)2型糖尿病和减肥赛道的终极产品(pin)。

面对“神药”司美格鲁肽的壓(ya)力，礼来開(kai)始(shi)了大反(fan)擊(ji)。

2018年之前，常規(gui)的GLP-1受体激动剂都是作用于GLP-1R（GLP-1 Receptor，GLP-1受体）这个單(dan)一的靶点，能不能在GLP-1R之余(yu)，再(zai)找到一个靶点和GLP-1R共同发揮(hui)作用，讓(rang)降糖减肥的作用最大化呢(ne)？

最终，利来找到了GIPR靶点（GIP Receptor，簡(jian)称GIPR）。

前文中提到，肠促胰岛素主要包(bao)含(han)葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）和胰高血糖素样肽（GLP-1），这两种激素都具有葡萄糖依赖性，共同产生肠促胰岛素效应。

GLP-1受体激动剂在治疗2型糖尿病的领域取得了巨大成功，但是GIP受体激动剂在很长一段时间内却無(wu)人問(wen)津(jin)。其中原因不仅与GIP受体激动剂会刺激胰高血糖素分泌使得血糖升高有關(guan)，更因为当时的研究认为，GIPR会直接(jie)作用于脂肪组织導(dao)致(zhi)发胖。

但是，当这一受体与GLP-1R联合发挥作用，奇(qi)妙(miao)的现象发生了。

礼来的研究发现，当单用GIP受体激动剂时，胰高血糖素对β细胞的肠促胰岛素作用可以降低血糖；当GIP受体激动剂与GLP－1受体激动剂合用时，可在减輕(qing)体重方面产生相加(jia)或(huo)协同作用。

由此，礼来研发出了替(ti)爾(er)泊(bo)肽（Tirzepatide），这是一种作用于GLP-1R和GIPR双靶点的药物，通过激活GLP-1R和GIPR达到控(kong)制血糖、調(tiao)節(jie)体重的目(mu)的。

2019年底(di)，礼来对替尔泊肽进行(xing)了的SURMOUNT-1三(san)期临床試(shi)驗(yan)。

结果显示(shi)，在2539名受试者中，每周一次给药5mg的受试者第72周的体重平(ping)均(jun)降低了15%；每周一次给药10mg的受试者体重平均降低了19.5%；每周一次给药15mg的受试者体重平均降低了20.9%，而安(an)慰(wei)剂组的受试者体重平均降低了3.1%。

圖(tu)片来源：NEJM 《Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity》

幾(ji)乎(hu)完(wan)美的临床试验结果让礼来趁(chen)熱(re)打鐵(tie)，又(you)开展(zhan)了与司美格鲁肽的头对头临床试验。

结果显示，替尔泊肽10mg和15mg与司美格鲁肽2mg相比，受试者的体重有更明显的降低。今(jin)年四(si)月，礼来又公布了替尔泊肽针对肥胖症的3期临床 SURMOUNT-2试验，结果显示，15mg高剂量替尔泊肽在72周实现15.7%的减重效果，即在基線(xian)100.7kg的体重下减重15.6kg。

2022年5月13日，替尔泊肽被FDA批准上市。在辅助飲(yin)食和运动的同时，Tirzepatide每周仅需(xu)註(zhu)射(she)一次，就可以改(gai)善(shan)成人2型糖尿病 （T2DM） 患者的血糖控制。也因此，替尔泊肽药物Mounjaro一上市就在美国走(zou)紅(hong)，其火(huo)爆(bao)程(cheng)度甚至超(chao)过了诺和诺德用于减肥的Wegovy。

这还没完，在剛(gang)刚结束(shu)的ADA2023年会上，礼来更是祭(ji)出大殺(sha)器(qi)——他们正式公布了其GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide。该激动剂作用于GCGR、GIPR、GLP-1R三个靶点之上，能够实现比原有双靶点激动剂更强的减肥效果。

最新的临床研究論(lun)文显示，在48周的治疗时间内，GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide在每周12mg的剂量治疗下，帮助肥胖者体重减轻了24.2%，这是迄(qi)今为止(zhi)药物减肥实现的最好效果。

图片来源：ADA 2023

在公布减肥效果數(shu)據(ju)之外，礼来还公布了Retatrutide对NASH(非酒(jiu)精(jing)性脂肪肝(gan))的治疗数据：结果显示，Retatrutide在8mg和12mg治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率大于80%，减脂率大于等于70%的患者占(zhan)比超过80%，48周时超过85%的患者肝脏脂肪變(bian)性消(xiao)失(shi)。

除(chu)了针剂，在口服(fu)领域，礼来与诺和诺德也一直在角(jiao)逐(zhu)。

今年5月22日，诺和诺德公布了其口服司美格鲁肽药物OASIS 1期临床试验的数据。结果显示，从试验药物角度（所(suo)有患者均堅(jian)持(chi)接受司美格鲁肽50mg片剂治疗）評(ping)估(gu)时，患者的平均基线体重为105.4kg。接受治疗68周之后，司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻17.4%，而安慰剂组患者的体重則(ze)减轻1.8%。

礼来则不甘(gan)示弱(ruo)，在6月23日发公布了首款口服非肽GLP-1受体激动剂，并在《新英(ying)格蘭(lan)醫(yi)学雜(za)誌(zhi)》上发表(biao)了2期临床试验的结果。

数据显示，在26周分別(bie)给药12mg、24mg、36mg和45mg的受试者中，体重减轻的範(fan)圍(wei)是8.6%（9.0 公斤）到 12.6%（13.3 公斤），而安慰剂则为 2.0%（2.1 公斤）；而在36周的受试者中，体重减轻的范围则是9.4%（ 9.8 公斤）至 14.7%（或 15.4 公斤），而安慰剂则为 2.3%（2.4公斤）。

在礼来与诺和诺德之外，眾(zhong)多知(zhi)名药企(qi)也在紛(fen)纷布局(ju)这一赛道。

已(yi)经下場(chang)的包括(kuo)輝(hui)瑞(rui)、阿(e)斯利康(kang)、赛诺菲(fei)、勃(bo)林(lin)格殷(yin)格翰(han)等。

国内軍(jun)備(bei)竞赛

在国内，GLP-1领域的军备竞赛也在各(ge)大药企之间緊(jin)鑼(luo)密(mi)鼓(gu)地(di)进行着。

目前在国内，布局生物类似药有華(hua)東(dong)医药、麗(li)珠(zhu)医药、联邦(bang)制药等；自研创新药进度較(jiao)快的有銀(yin)诺医药、先为达生物、鴻(hong)运华寧(ning)、恒(heng)瑞医药、甘李(li)医药等。

国内入局了GLP-1赛道的药企近(jin)二十(shi)家，包括东陽(yang)光(guang)药业、豪(hao)森(sen)药业、甘李药业、石(shi)药集(ji)团、通化东寶(bao)药业、正大制药、和澤(ze)医药、联邦制药、恒瑞医药、华东医药、信(xin)达生物、先为达生物等。

丁(ding)香(xiang)園(yuan)insight数据庫(ku)显示，目前国内已经有120款GLP-1类新药进入临床階(jie)段，从項(xiang)目申報(bao)数量来看，近三年临床申报数量處(chu)于爆发期。

特(te)别是今年，截(jie)至目前已经申报了18款药物，比去(qu)年全(quan)年的都要多。而在成分类别方面，多肽类药物仍(reng)然占大多数。

图片来源：丁香园insight数据库

7月4日，华东医药发布公告(gao)称，其全資(zi)子公司中美华东收(shou)到国家药品監(jian)督(du)管理(li)局（NMPA）核(he)准簽(qian)发的《药品注冊(ce)证書(shu)》，由中美华东申报的利拉鲁肽注射液（商品名：利鲁平）用于肥胖或超重适应症的上市許(xu)可申请获得批准，成为国内首家在GLP-1抑制剂领域获批减重适应症的企业。

而在今年3月，适用于成人2型糖尿病的利鲁平已获得国家药监局批准上市，成为首款获批上市的国产利拉鲁肽注射液。

信达生物则率先推出了作用于GLP-1R和GCGR的双受体激动剂。

目前，信达生物与礼来合作研发的瑪(ma)仕(shi)度肽的 2 型糖尿病和肥胖症适应均已推进到3期临床。

信达生物表示，預(yu)计在 2023 年末(mo)至 2024 年初(chu)就将提交(jiao)玛仕度肽上市申请。

在信达公布玛仕度肽后，华东医药不甘其后，也开始研究多重靶点的GLP-1药物。

北(bei)海茶(cha)客(ke)研究团隊(dui)分析(xi)師(shi)对创业邦表示，目前来看，他们更看好国内长效GLP-1和口服小分子药物的研发。

因为长效GLP-1药物只需每周一次给药，而口服类药物患者的医从性更强。

在减肥适应症领域，他们更看好信达生物的玛仕度肽，因为这是目前国内少(shao)有的，在进度和疗效方面都比较领先的药物。

毫(hao)无疑(yi)问，GLP-1类药物是革(ge)命性的减肥药物。未(wei)来将如何(he)发展，我(wo)们拭(shi)目以待(dai)。

来源：创业邦返(fan)回(hui)搜(sou)狐(hu)，查(zha)看更多

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