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圖(tu)片(pian)來(lai)源(yuan)@視(shi)覺(jiao)中(zhong)國(guo)

文(wen) | 錦(jin)緞(duan)

頑(wan)疾(ji)抑郁症再(zai)次(ci)成(cheng)為(wei)大(da)眾(zhong)的(de)關(guan)註(zhu)焦(jiao)點(dian)。《2022年(nian)国民(min)抑郁症藍(lan)皮(pi)書(shu)》顯(xian)示(shi)，中国泛(fan)抑郁人(ren)數(shu)超(chao)過(guo)9500萬(wan)，也(ye)就(jiu)是(shi)平(ping)均(jun)每(mei)14個(ge)人中，就有(you)壹(yi)个人患(huan)抑郁症或(huo)徘(pai)徊(huai)在(zai)抑郁症邊(bian)緣(yuan)。

不(bu)同(tong)於(yu)大多(duo)数其(qi)他(ta)身(shen)體(ti)疾病(bing)，抑郁症並(bing)不會(hui)造(zao)成身体的疼(teng)痛(tong)，但(dan)卻(que)可(ke)能在精(jing)神(shen)上(shang)壓(ya)垮(kua)患者(zhe)。在不少(shao)人的認(ren)知(zhi)中，抑郁症被(bei)定(ding)義(yi)成一種(zhong)“心(xin)靈(ling)感(gan)冒(mao)”，似(si)乎(hu)不去(qu)幹(gan)預(yu)也会痊(quan)愈(yu)。但實(shi)際(ji)上，這(zhe)种看(kan)不見(jian)的疾病正(zheng)被大众低(di)估(gu)。

抑郁症是一种嚴(yan)重(zhong)的情(qing)感障(zhang)礙(ai)，患者需(xu)要(yao)及(ji)時(shi)進(jin)行(xing)治(zhi)療(liao)，它(ta)除(chu)造成情緒(xu)低落(luo)，意(yi)誌(zhi)消(xiao)沈(chen)外(wai)，甚(shen)至(zhi)有可能出(chu)現(xian)危(wei)及生(sheng)命(ming)的严重後(hou)果(guo)。由(you)于缺(que)乏(fa)對(dui)抑郁症的重视，使(shi)得(de)国內(nei)抑郁症患者的治疗率(lv)不足(zu)10%，只(zhi)有0.5%的患者獲(huo)得了(le)充(chong)分(fen)的治疗。

盡(jin)管(guan)人類(lei)已(yi)經(jing)研(yan)發(fa)出数十(shi)种抗(kang)抑郁藥(yao)物(wu)，但抑郁症完(wan)全(quan)治愈率低，大量(liang)患者在達(da)到(dao)臨(lin)床(chuang)緩(huan)解(jie)后仍(reng)長(chang)期(qi)存(cun)在殘(can)留(liu)症狀(zhuang)，超过一半(ban)以(yi)上的患者会出现復(fu)发的情況(kuang)。这意味(wei)著(zhe)抑郁症依(yi)然(ran)是一大顽疾，急(ji)需新(xin)疗法(fa)的上市(shi)。

那(na)麽(me)现階(jie)段(duan)，人类在抗擊(ji)抑郁症这件(jian)事(shi)上已经到哪(na)个阶段了呢(ne)？又(you)有哪些(xie)創(chuang)新药值(zhi)得关注呢？

01 抑郁症原(yuan)理(li)及市場(chang)格(ge)局(ju)

抑郁症是一种極(ji)为复雜(za)的疾病，截(jie)至今(jin)日(ri)仍然無(wu)法找(zhao)到它的確(que)切(qie)病因(yin)。不过，在人类與(yu)抑郁症鬥(dou)爭(zheng)的过程(cheng)中，逐(zhu)漸(jian)摸(mo)清(qing)了一些規(gui)律(lv)，因此(ci)提(ti)出了“單(dan)胺(an)假(jia)說(shuo)”，它被看作(zuo)是现阶段抑郁症药物研发的主(zhu)要依據(ju)。

20世(shi)紀(ji)50年代(dai)，醫(yi)生偶(ou)然发现抗結(jie)核(he)药物单胺氧(yang)化(hua)酶(mei)抑制(zhi)劑(ji)(MAOI)具(ju)有提高(gao)患者情绪的功(gong)效(xiao)，因此它成为歷(li)史(shi)上第(di)一款(kuan)抑郁症药物。后續(xu)研究(jiu)證(zheng)实，MAOI 药物通(tong)过抑制单胺氧化酶起(qi)抗抑郁作用(yong)，但可惜(xi)的是，MAOI药物很(hen)容(rong)易(yi)与扁(bian)豆(dou)、蘑(mo)菇(gu)等(deng)含(han)有酪(lao)胺的食(shi)物產(chan)生严重不良(liang)反(fan)應(ying)。

基(ji)于MAOI 药物的成功，“单胺假说”于1965年被首(shou)次提出，它將(jiang)人之(zhi)所(suo)以会抑郁歸(gui)结为腦(nao)中单胺遞(di)質(zhi)功能不足所致(zhi)，也就是去甲(jia)腎(shen)上腺(xian)素(su)（NE）、5-羥(qiang)色(se)胺（5-HT）、多巴(ba)胺（DA）三(san)种单胺递质密(mi)度(du)水(shui)平較(jiao)低。

图：抑郁与单胺递质缺乏的关系(xi)假設(she)，来源：東(dong)方(fang)財(cai)富(fu)

遵(zun)循(xun)“单胺假说”，人类開(kai)始(shi)逐渐嘗(chang)試(shi)通过阻(zu)斷(duan)特(te)定单胺重攝(she)取(qu)进入(ru)神经末(mo)梢(shao)，以此达到提高单胺水平的目(mu)的，三環(huan)类(TCA)、四(si)环类（HCA）以及選(xuan)擇(ze)性(xing)5-HT重摄取抑制剂（SSRI）等药物就是如(ru)此被设計(ji)出来的。

图：抗抑郁症药物的发展(zhan)，来源：东方财富

雖(sui)然“单胺假说”成就了多款抗抑郁药物，但依然无法解釋(shi)許(xu)多现象(xiang)。如可卡(ka)因和(he)苯(ben)丙(bing)胺能夠(gou)提高单胺功能，但却并无抗抑郁活(huo)性；再比(bi)如药物提升(sheng)脑内单胺可以馬(ma)上见效，但抗抑郁疗效出现却需要数周(zhou)时間(jian)。

这些无法解释的现象预示着，“单胺假说”虽可作为抑郁症药物的研发邏(luo)輯(ji)，但其却并非(fei)人类致郁的全部(bu)原因，依然存在更(geng)深(shen)層(ceng)次的发病機(ji)制。

正是因为人类尚(shang)沒(mei)有搞(gao)清楚(chu)抑郁症的发病机制，因此抑郁症的治疗药物并没有統(tong)一的論(lun)調(tiao)，市场中也有大量药物被用于抗抑郁治疗。对比中美(mei)兩(liang)国市场份(fen)額(e)前(qian)五(wu)的抑郁症药物，除文拉(la)法辛(xin)外，其他四种药物均完全不同。

图：中美两国抑郁症药物市场格局，来源：锦缎研究院(yuan)

具体来看，5-HT再摄取抑制剂均是两国抗抑郁药物市场占(zhan)比最(zui)高的药物，不同的地(di)方在于，美国市场更傾(qing)向(xiang)于使用雙(shuang)单胺药物，而(er)国内則(ze)更多应用单靶(ba)点药物。

從(cong)这樣(yang)的市场格局中我(wo)們(men)可以總(zong)结出两條(tiao)规律：其一，即(ji)使存在很多双单胺药物，但医生的首选依然是5-HT再摄取抑制剂；其二(er)，抑郁症药物尚无顛(dian)覆(fu)性药物，整(zheng)个市场依然處(chu)于混(hun)戰(zhan)之中。

正是由于抑郁症药物格局混亂(luan)，因此人们才(cai)期待(dai)能有颠覆性的创新药统一市场格局。这一背(bei)景(jing)下(xia)，人们就对綠(lv)葉(ye)制药和Axsome Therapeutics公(gong)司(si)于去年新获批(pi)的两款创新药充滿(man)了期待。

02 若(ruo)欣(xin)林(lin)：傳(chuan)统技(ji)術(shu)路(lu)線(xian)的延(yan)伸(shen)

绿叶制药的若欣林摘(zhai)得中国首款自(zi)主研发抗抑郁新药的“桂(gui)冠(guan)”，但其本(ben)质上却是一次传统技术路线的延伸。

从最早(zao)的MAOI药物算(suan)起，人类研发抗抑郁药物已经有近(jin)70年的时间，但在这一过程中却鮮(xian)有中国药企(qi)的身影(ying)，中国药企只能以仿(fang)制药的形(xing)式(shi)，參(can)与国内市场的競(jing)争。直(zhi)至今年11月(yue)3日若欣林的获批，中国药企才在抗抑郁药物研发历史上取得“零(ling)的突(tu)破(po)”。

當(dang)前主流(liu)抗抑郁药，均基于“单胺假说”研发，若欣林同样遵循这一原理。更确切的講(jiang)，若欣林是一款基于文拉法辛进行改(gai)良的药物，在原有文拉法辛的结構(gou)上增(zeng)加(jia)了一个可以脫(tuo)卸(xie)的基團(tuan)。

文拉法辛是目前市场中主流的抗抑郁药物之一，曾(zeng)在2005年成为全球(qiu)銷(xiao)售(shou)额最高的抑郁症药物，通过抑制5-HT和NE的再摄取而发揮(hui)抗抑郁作用。文拉法辛的原研药物由惠(hui)氏(shi)在1993年研发，后于2008年專(zhuan)利(li)到期。

由于增加了一个可以脱卸的基团，使得若欣林不僅(jin)能够抑制5-HT和NE的再摄取，同时還(hai)能抑制DA的再摄取，成为市场中唯(wei)一的5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂。

从绿叶制药公布(bu)的III期临床研究结果看，若欣林治疗組(zu)较对照(zhao)组表(biao)现出優(you)異(yi)的数据，抑郁量表（MADRS）总分较基线變(bian)化明(ming)显优于对照组。安(an)全性方面(mian)，若欣林治疗组同样反应优秀(xiu)，不良反应多为輕(qing)、中度，较少導(dao)致治疗終(zhong)止(zhi)，且(qie)无药物相(xiang)关的严重不良事件发生。

图：若欣林组与对照组MADRS总分变化

基于不俗(su)的临床数据，若欣林得以在国内获批，这对于中国药企在抗抑郁症領(ling)域(yu)算得上是一次突破。尽管若欣林可以被看作是一款新药，但其更多的價(jia)值仍存在于意义层面，而非颠覆整个抑郁症药物行業(ye)。

尤(you)其是双单胺药物并没有击敗(bai)单胺药物成为市场主流，这就給(gei)若欣林的前景畫(hua)上一个問(wen)號(hao)：5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂能够成为市场主流嗎(ma)？它会不会仅成为一种填(tian)補(bu)空(kong)白(bai)的存在？

另(ling)一方面，由于若欣林严格遵循“单胺假说”的逻辑，因此它依然可能出现此前文拉法辛遇(yu)到的问題(ti)，如患者复发率高，对部分严重抑郁患者无效等。

概(gai)括(kuo)而论，若欣林中国自主抗抑郁药物邁(mai)出的第一步(bu)，象征(zheng)着中国药企开始朝(chao)着“抑郁症新药”的目標(biao)发力(li)，而对于这款药物本身，投(tou)資(zi)者或许应該(gai)抱(bao)有更多的觀(guan)望(wang)態(tai)度。

03 Auvelity：争議(yi)中的创新

區(qu)別(bie)于若欣林的叠(die)代创新，美国获批的Auvelity则是一种基于新机制的药物，同时也是全球唯一一款能够迅(xun)速(su)生效的抗抑郁口(kou)服(fu)药物。

Auvelity是一种复合(he)药剂，由右(you)美沙(sha)芬(fen)和安非他酮(tong)两种成分组成，其中右美沙芬是一种非竞争性NMDA受(shou)体拮(jie)抗剂，是抗抑郁的主要成分，而安非他酮则能够防(fang)止右美沙芬的降(jiang)解，提高它在血(xue)液(ye)中的水平和半衰(shuai)期。

在Auvelity之前，FDA就曾批準(zhun)另一款NMDA受体拮抗剂艾(ai)氯(lv)胺酮用于治疗抑郁症，只不过艾氯胺酮是以鼻(bi)息(xi)形式服用，使用起来并不方便(bian)。

NMDA受体拮抗剂药物突破了传统“单胺假说”的束(shu)縛(fu)，通过拮抗谷(gu)氨(an)酸(suan)的NMDA受体，促(cu)进谷氨酸的释放(fang)，从而激(ji)活突觸(chu)后神经元(yuan)的AMPA受体。 这样做(zuo)可以增強(qiang)神经營(ying)養(yang)因子(zi)的信(xin)号传导，进而产生快(kuai)速且可以持(chi)续的抗抑郁疗效。

上市之前，Auvelity曾做过包(bao)含1100余(yu)名(ming)抑郁症患者的III期临床试驗(yan)，Auvelity治疗组的患者MADRS量较对照组下降明显，也并未(wei)出现明显的不良反应症状。尤其值得注意的是，Auvelity治疗组患者的MADRS評(ping)分在第1周就有了明显改善(shan)，而若欣林在第1周的表现却并不明显。

图：Auvelity与对照组MADRS总分变化

这意味着，基于新机理的Auvelity能够彌(mi)补传统单胺抗抑郁药物见效慢(man)的弊(bi)端(duan)，甚至有望治疗传统药物无效的疑(yi)難(nan)患者，这对于抑郁症患者来说是一种有效的补充。

但即使如此，NMDA受体拮抗剂依然是一款存在很大争议的产品(pin)。无论是早先(xian)获批的艾氯胺酮，还是近期获批的右美沙芬，实则都(dou)具有潛(qian)在的成癮(yin)性，美国曾不止一次出现青(qing)少年“軟(ruan)性成瘾”的情况，甚至艾氯胺酮就是“K粉(fen)”氯胺酮的S型(xing)对映(ying)体。

潜在的药物濫(lan)用風(feng)險(xian)导致NMDA受体拮抗剂必(bi)須(xu)被严格管控(kong)，病人只能在医院中使用，不能被轻易帶(dai)回(hui)家(jia)。这对于需要长期用药的抑郁症患者而言(yan)，存在着极高的依从性門(men)檻(kan)，限(xian)制了这种药物的进一步发展。

目前，Auvelity暫(zan)未在国内获批，但强生的鹽(yan)酸艾司氯胺酮鼻噴(pen)霧(wu)剂实则已经在去年于国内获批上市，重度抑郁症患者已经能够用到新机制的药物，可有限的应用场景依然严格限制了它的发展。

NMDA受体拮抗剂药物的出现，讓(rang)人类抗抑郁药物得以延伸至全新的极致领域，这是一种好(hao)的现象。但我们依然必须认清，无论是若欣林还是Auvelity都难以稱(cheng)得上终结抑郁症，因此人类与抑郁的战斗仍将是一个长期的过程。返(fan)回搜(sou)狐(hu)，查(zha)看更多

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