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文(wen)|氨(an)基(ji)觀(guan)察(cha)

每(mei)壹(yi)家(jia)生物类似药的制(zhi)造(zao)商(shang)們(men)，最(zui)樂(le)於(yu)等(deng)待(dai)的必(bi)然(ran)是(shi)重(zhong)磅(bang)炸(zha)彈(dan)日(ri)薄(bo)西(xi)山(shan)的到(dao)來(lai)。在(zai)他(ta)们看(kan)来，“敢(gan)教(jiao)日月(yue)換(huan)新(xin)天(tian)“就(jiu)是一夜(ye)之(zhi)間(jian)的事(shi)情(qing)。

可(ke)以(yi)理(li)解(jie)。全(quan)球(qiu)第(di)一個(ge)生物类似药于2006年(nian)在歐(ou)洲(zhou)上(shang)市(shi)，此(ci)後(hou)逐(zhu)漸(jian)搶(qiang)班(ban)奪(duo)權(quan)，瓜(gua)分(fen)品(pin)牌(pai)生物制劑(ji)打(da)下(xia)的江(jiang)山。

美(mei)國(guo)生物类似药市場(chang)起(qi)步(bu)較(jiao)晚(wan)，第一个game changer直(zhi)到2015年底(di)才(cai)姍(shan)姗来遲(chi)。但(dan)大(da)幕(mu)迅(xun)速(su)拉(la)開(kai)，截(jie)至(zhi)2022年12月底，FDA已(yi)批(pi)準(zhun)40 款(kuan)生物类似药。

2023年，更(geng)是生物类似药大事記(ji)年份(fen)。在這(zhe)一年，药王(wang)阿(e)達(da)木(mu)單(dan)抗(kang)在美国的專(zhuan)利(li)正(zheng)式(shi)到期(qi)，將(jiang)有(you)多(duo)达10種(zhong)生物类似药一擁(yong)而(er)上。之后，或(huo)許(xu)會(hui)誕(dan)生諸(zhu)多生物类似药的傳(chuan)奇(qi)。

但是，問(wen)題(ti)也(ye)由(you)此而来：成(cheng)為(wei)game changer，真的这麽(me)容(rong)易(yi)嗎(ma)？

答(da)案(an)是否(fou)定(ding)的。

從(cong)過(guo)去(qu)十(shi)幾(ji)年的歷(li)程(cheng)来看，生物类似药不(bu)如(ru)意(yi)者(zhe)，雖(sui)然稱(cheng)不上十之八(ba)九(jiu)，但市场占(zhan)有率(lv)不佳(jia)的后来者絕(jue)不罕(han)見(jian)。

也就是說(shuo)，並(bing)非(fei)每一款生物类似药，都(dou)能(neng)顛(dian)覆(fu)前(qian)輩(bei)们的game changer。

01 从低(di)迷(mi)的英(ying)夫利昔(xi)单抗类似药说起

英夫利昔单抗的挑(tiao)戰(zhan)者们，便(bian)吃(chi)了(le)癟(bie)。

英夫利昔单抗由強(qiang)生研(yan)發(fa)，是一种用(yong)于治(zhi)療(liao)多种自(zi)身(shen)免(mian)疫(yi)性(xing)疾(ji)病(bing)的嵌(qian)合(he)单克(ke)隆(long)抗體(ti)，適(shi)應(ying)證(zheng)包(bao)括(kuo)克羅(luo)恩(en)病、潰(kui)瘍(yang)性結(jie)腸(chang)炎(yan)、类風(feng)濕(shi)性關(guan)節(jie)炎、强直性脊(ji)柱(zhu)炎、銀(yin)屑(xie)病、银屑病关节炎和(he)白(bai)塞(sai)病。

由于囊(nang)括眾(zhong)多适应癥(zheng)，英夫利昔单抗銷(xiao)售(shou)額(e)峰(feng)值(zhi)超(chao)过80億(yi)美金(jin)。在这一背(bei)景(jing)下，隨(sui)著(zhu)(zhe)其(qi)专利的到期，类似药挑战者大舉(ju)入(ru)侵(qin)。

首(shou)个英夫利昔单抗生物类似药infliximab-dybb，于 2016 年進(jin)入美国市场。随后，又(you)有多款类似药相繼(ji)上市：

infliximab-qbtx: Ixifi ，輝(hui)瑞(rui)，2017年12月獲(huo)批

infliximab-axxq: Avsola , Amgen, 2019年12月获批

infliximab-abda: Renflexis , Samsung Bioepis Co., 2017年4月获批

然而，这些(xie)挑战者们入侵失败了。虽然已进入市场多年，但英夫利昔单抗类似药的日子(zi)并不如意。

有研究(jiu)人(ren)員(yuan)調(tiao)查(zha)了英夫利昔单抗生物类似药在美国的使(shi)用情況(kuang)。

研究发現(xian)，2016年至2022年间，32916人使用了生物原(yuan)研药英夫利昔单抗。與(yu)之相對(dui)的是，只(zhi)有不到7000人使用了英夫利昔单抗生物类似药。

也就是说，面(mian)对生物类似药的市场侵蝕(shi)，生物原研药仍(reng)然掌(zhang)握(wo)84%的患(huan)者群(qun)体，而三(san)款生物类似药只能在剩(sheng)下的16%的市场裏(li)面“取(qu)一瓢(piao)飲(yin)”。

截至2022年12月，英夫利昔单抗原研药仍然牢(lao)牢占據(ju)超过70%的市场。

这也得(de)到了醫(yi)院(yuan)的证實(shi)。在102家具(ju)有一定規(gui)模(mo)的风湿病學(xue)機(ji)構(gou)中(zhong)（英夫利昔单抗使用者超过20人），16.6%的机构中根(gen)本(ben)就沒(mei)有患者使用生物类似药，處(chu)于“查無(wu)此药”的狀(zhuang)態(tai)；有27.4%的机构，其生物类似药的患者使用率在1%到10%之间。

只有15.6%的机构，它(ta)们拥有超过一半(ban)的患者在使用这些生物类似药。

从統(tong)計(ji)学角(jiao)度(du)看，年齡(ling)、性別(bie)、种族(zu)、民(min)族、保(bao)險(xian)、地(di)區(qu)和风湿病診(zhen)斷(duan)的標(biao)准偏(pian)差(cha)均(jun)不大于0.5，说明(ming)不同(tong)組(zu)别的患者特(te)征(zheng)差異(yi)非常(chang)微(wei)小(xiao)。这意味(wei)着，没有一个突(tu)出(chu)的因(yin)素(su)導(dao)致(zhi)了患者選(xuan)擇(ze)不同类比(bi)的药物。

在美国，类似英夫利昔单抗生物类似药水(shui)土(tu)不服(fu)的情况，比比皆(jie)是。

一項(xiang)針(zhen)对“2019 年至 2021 年间拥有雇(gu)主(zhu)贊(zan)助(zhu)保险的人群生物类似药使用现状”的分析(xi)顯(xian)示(shi)，7款總(zong)支(zhi)出接(jie)近(jin)310亿美元(yuan)的药物，其中5种生物类似药使用率低于三分之一。

要(yao)知(zhi)道(dao)，7种药物的原研药价格均显著高(gao)于生物类似药。价格差异最大的是filgrastim 和trastuzumab，比相对应的生物类似药貴(gui)50%以上。

Bevacizumab生物制剂比生物类似药高 36%，其他四(si)种品牌生物制剂的价格比仿(fang)制药高20%以上。

这是一种包藏(zang)悖(bei)論(lun)的现象(xiang)，价格更高的生物原研药（除(chu)epoetin之外(wai)）比价廉(lian)但效(xiao)果(guo)可比的生物类似药更受(shou)歡(huan)迎(ying)。这又是为什(shen)么呢(ne)？

02 難(nan)以跨(kua)越(yue)的中间商

最大的因素之一，是难以跨越的中间商。

与我(wo)国药品采(cai)購(gou)实行(xing)“兩(liang)票(piao)制”不同。美国药物流(liu)通(tong)过程紛(fen)繁(fan)復(fu)雜(za)，涉(she)及(ji)到多个机构。其中，药房(fang)福(fu)利管(guan)理者是最关鍵(jian)的角色(se)。

药房福利管理者虽然不在流通環(huan)节中，但它卻(que)拥有審(shen)核(he)医生处方(fang)、处方集(ji)的制定、药物价格的談(tan)判(pan)等多项权力(li)。根据EVERSANA數(shu)据显示，2017年，前三大药房福利管理者就已經(jing)影(ying)響(xiang)全美73%的处方药销售。

难以繞(rao)开的药房福利管理者，讓(rang)原研药企(qi)有了狙(ju)擊(ji)生物类似药的机会。通常来说，原研药制造商会在生物类似药上市前夕(xi)，与付(fu)款者簽(qian)訂(ding)多年回(hui)扣(kou)協(xie)議(yi)。

回扣比例(li)一般(ban)驚(jing)人。例如风湿病学使用的药物，如anti-TNF（抗腫(zhong)瘤(liu)壞(huai)死(si)因子），计劃(hua)的回扣可接近药物标价的50%。

除此之外，原研药生物制造商還(hai)为仿制药設(she)置(zhi)了所(suo)謂(wei)的“回扣陷(xian)阱(jing)”，即(ji)“有它无我“的威(wei)脅(xie)。

很(hen)显然，如果将生物类似药列(lie)于处方集頭(tou)牌位(wei)置，原研生物制品制造商就会向(xiang)付款者发出威胁，撤(che)回对于后者来说非常可观的回扣。对于PBM来说，显然不願(yuan)意见到这一局(ju)面。

这就解釋(shi)了，为什么只有很少(shao)量(liang)的商業(ye)医疗保险 D 部(bu)分计划涵(han)蓋(gai)生物类似药，而绝大多数的保险仍然主推(tui)生物原研药。

英夫利昔单抗生物类似药难以打开市场，一个重要負(fu)面因素就是品牌生物制剂制造商与药房福利管理者之间的回扣安(an)排(pai)。

强生向 PBM 提(ti)供(gong)大量回扣，有效地降(jiang)低了付款人的品牌產(chan)品費(fei)用。这使得生物类似药很难在价格上競(jing)爭(zheng)，因为回扣安排通常有利于參(can)考(kao)产品。

除了英夫利昔单抗生物类似药之外，掣(che)肘(zhou)于类似因素的生物类似药，还包括Pegfilgrastim，Bevacizumab，Trastuzumab和胰(yi)島(dao)素等生物类似药。

可以说，回扣和折(zhe)扣的制約(yue)是生物类似药绕不开的障(zhang)礙(ai)。

03 医生的处方慣(guan)性

除了回扣制度外，医生的处方惯性同樣(yang)不容忽(hu)視(shi)。

一项研究显示，超过三分之一的医生从未(wei)开过生物类似药的处方。这背后，影响的因素较多，大致可以分为以下几类：

1）不熟(shu)悉(xi)：惯性是物体自帶(dai)屬(shu)性，人也一样，对于新鮮(xian)事物的接受总需(xu)要一个時(shi)间和过程，或長(chang)或短(duan)。医師(shi)可能更熟悉并更愿意开出上市时间较长的品牌参考产品。而生物类似药是相对较新的产品，医生对其使用的经驗(yan)和熟悉度可能较低。这种不熟悉会导致在开具生物类似药处方时猶(you)豫(yu)不決(jue)。

2）功(gong)效和安全性擔(dan)憂(you)：虽然生物类似药经过嚴(yan)格測(ce)試(shi)并证明与参考产品相似，但与参考产品相比，一些医生可能仍对其功效和安全性担忧。这导致，医生可能会导致在开处方时犹豫不决，即使監(jian)管机构已確(que)定它们高度相似。这就好(hao)比足(zu)球比賽(sai)中那(na)句(ju)众人皆知的箴(zhen)言(yan)：永(yong)遠(yuan)不要改(gai)變(bian)贏(ying)球的陣(zhen)容。

3）患者接受程度和类似药推廣(guang)介(jie)紹(shao)：医生在做(zuo)出处方决定时，也可能考慮(lv)患者对生物类似药的接受和理解。如果患者不熟悉生物类似药或对从参考产品轉(zhuan)换有保留(liu)意见，医生可能会选择“就坡(po)下驢(lv)”，视类似药而不见。

4）风险规避(bi)：在医药領(ling)域(yu)这个可能荊(jing)棘(ji)遍(bian)布(bu)、步步惊心(xin)的领域，医生可能有一种自然而来的规避风险傾(qing)向，更愿意堅(jian)持(chi)熟悉的治疗方法(fa)。不良(liang)事件(jian)的潛(qian)在后果，就像(xiang)懸(xuan)在他们头頂(ding)上的达摩(mo)克利斯(si)之劍(jian)一样，无形(xing)地推動(dong)者医师对新生事物采取敬(jing)而远之的态度，尤(you)其是在真实世(shi)界(jie)数据尚(shang)不重组的情况下，以不变应萬(wan)变也算(suan)是一种“明哲(zhe)保身”的策(ce)略(lve)。

5）報(bao)销和激(ji)勵(li)：与处方参考产品相关的报销结构和经濟(ji)激励，会影响医生的行为。虽然药房福利管理和保险机构是获利的大戶(hu)，但医师也是这个环节中重要的参与者。参考产品的折扣和更高的报销，以及复杂的回扣系(xi)统，可能会阻(zu)碍医生开出生物类似药的处方，盡(jin)管它们的标价较低。

而报销政(zheng)策可能会不利于价格较低的生物类似药。付款人通常对品牌参考产品和生物类似药采用不同的成本分攤(tan)结构。与品牌参考产品相比，生物类似药可能需要患者支付更高的自付费用，即使生物类似药的标价较低。

04 监管问题和互(hu)换性

生物类似药的监管非常复杂，也影响了类似药的商业前景。

与小分子药物不同，生物药物不具有100% 相同的结构。例如蛋(dan)白質(zhi)糖(tang)基化(hua)是可变性的一个重要来源(yuan)，可以影响免疫原性、穩(wen)定性和臨(lin)床(chuang)疗效。

根据现行的 FDA 法规，制造商需要提供数据证明从原研生物制剂和生物类似药的“生物相似性“，即安全性和有效性没有显著影响。

如果一种生物原研药有多种适应症，那么生物类似药应用于原研药已经批准的其他适应症（而生物类似药自身没有临床数据），即所谓的”外推“（extrapolation），需要具有信(xin)服力的科(ke)学证明。

除了外推正當(dang)性外，每个适应症的不同獨(du)占期可能会造成额外的批准延(yan)迟。

除了一般性的监管批准挑战之外，生物类似药还要面临一个“可互换性“（interchangeability）的问题。

所谓可互换，指(zhi)的是一种生物类似药有望(wang)产生与原研药相同的临床结果。要获得此認(ren)定，生物类似药制造商需要向 FDA 提供额外信息(xi)，以評(ping)估(gu)产品之间交(jiao)替(ti)或转换的风险。妳(ni)可以理解为，国內(nei)的一致性评价。

拥有“interchangeability“头銜(xian)的生物类似药，能夠(gou)被(bei)医疗保健(jian)提供者替代(dai)参比产品，而无需处方医师的幹(gan)預(yu)或批准。

虽然，可互换性并不是生物类似药进入市场或开处方的必要條(tiao)件，但会显著影响医疗保健提供者、患者和付款人的接受度。

然而，要想(xiang)获得該(gai)头衔，类似药制造商需要投(tou)入更多的成本，进行更多的临床以获得充(chong)足的数据。但面对巨(ju)大的不确定性，只有少部分药企愿意进行“生物相似性”的更多实验。

这也导致，只有相当小一部分得到了FDA的“可互换”指定。也正因此，大部分没有获得认定的生物类似药，迟迟未能获得市场认可。

05 总结

生物类似药的推出，必然具有时代意義(yi)。

在一家产品独大多年之后，它的价格也会像修(xiu)美乐那样有恃(shi)无恐(kong)地“天天向上”，而生物类似药則(ze)是打破(po)这一壟(long)断的决定性因素。

只是，如何(he)去打破垄断，需要挑战者们耗(hao)费更多心思(si)和精(jing)力去思考。正如本文所討(tao)论的，并非每款生物类似药的上市，都能撼(han)动原研药一家独大的局面。

生物类似药要想脫(tuo)穎(ying)而出，不能只靠(kao)价格取勝(sheng)。

这其中，还包括生物类似药本身的成本问题，也有监管因素、原研药制造商人为设置的障碍、保险过程中的利益(yi)瓜分者以及过程的不透(tou)明性，甚(shen)至包括患者和医师对于仿制药的不正确认識(shi)等。

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