回家路上，只有碧桂园

meirishangxianqiandaojiunenglingquchaojifenghoudedalibao，rangnixiangshoumianfeikanshudedaiyu。duicheliangjinxingzhinenghuadeguanlijieyouyinqingdeqiangligeiwanjiadailaizuizhenshideyouxihuamianbiaoxian，tiyanqiansuoweiyoudejiqing；guanfangdefangtuguanliliansuodian，yuangongbunengzaifeidingdan；suoyoubizhitupianjunweigaoqingwubianma，keziyoushiyong。腦(nao)腸(chang)軸(zhou)再(zai)添(tian)力(li)證(zheng)，調(tiao)節(jie)肠道(dao)菌(jun)群(qun)或(huo)為(wei)改(gai)善(shan)認(ren)知(zhi)障(zhang)礙(ai)疾(ji)病(bing)帶(dai)來(lai)裨(bi)益(yi)

自(zi)100多(duo)年(nian)前(qian)世(shi)界(jie)上(shang)第(di)壹(yi)例(li)阿(e)爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)病(以(yi)下(xia)簡(jian)稱(cheng)“AD”)患(huan)者(zhe)被(bei)發(fa)現(xian)以来，科(ke)學(xue)家(jia)從(cong)未(wei)停(ting)止(zhi)對(dui)其(qi)发病機(ji)制(zhi)的(de)探(tan)索(suo)。雖(sui)然(ran)学界对AD的理(li)解(jie)不(bu)斷(duan)加(jia)深(shen)，並(bing)提(ti)出(chu)不少(shao)理論(lun)，但(dan)以此(ci)为基(ji)礎(chu)的藥(yao)物(wu)開(kai)发思(si)路(lu)卻(que)大(da)多數(shu)以失(shi)敗(bai)告(gao)終(zhong)。

近(jin)十(shi)年来，肠道菌群與(yu)AD的因(yin)果(guo)及(ji)治(zhi)理關(guan)系(xi)成(cheng)为研(yan)究(jiu)熱(re)點(dian)，多項(xiang)研究已(yi)证實(shi)肠道菌群在(zai)治療(liao)AD方(fang)面(mian)具(ju)備(bei)巨(ju)大潛(qian)力，但与此同(tong)時(shi)，其治疗机制一直(zhi)尚(shang)未被充(chong)分(fen)闡(chan)明(ming)。而(er)近期(qi)由(you)AD領(ling)域(yu)知名(ming)專(zhuan)家、芝(zhi)加哥(ge)大学神(shen)經(jing)生(sheng)物学系分子(zi)神经生物学中(zhong)心(xin)主(zhu)任(ren)Sangram S. Sisodia教(jiao)授(shou)主導(dao)的研究成果，則(ze)为靶(ba)向(xiang)脑肠轴的治疗策(ce)略(lve)提供(gong)了(le)关鍵(jian)的“机制证據(ju)拼(pin)圖(tu)”。

Sangram S. Sisodia教授

5月(yue)14-18日(ri)，认知障碍癥(zheng)暨(ji)脑肠轴巔(dian)峰(feng)论壇(tan)先(xian)後(hou)於(yu)北(bei)京(jing)、上海和(he)廣(guang)州(zhou)三(san)地(di)召(zhao)开，Sam教授以“肠道微(wei)生物与阿尔茨海默病”为主題(ti)分享(xiang)其最(zui)新(xin)学術(shu)成果，并与國(guo)內(nei)学者重(zhong)点解讀(du)了脑肠轴理论对其他(ta)认知障碍疾病研究的影(ying)響(xiang)，并阐釋(shi)了在老(lao)齡(ling)化(hua)社(she)會(hui)背(bei)景(jing)下，人(ren)們(men)應(ying)該(gai)如(ru)何(he)应对认知障碍疾病所(suo)带来的挑(tiao)戰(zhan)。

脑肠轴理论证据拼图日漸(jian)完(wan)善

在国内外(wai)AD研究专家的共(gong)同努(nu)力下，脑肠轴理论在神经退(tui)行(xing)性(xing)疾病中的“机制证据拼图”逐(zhu)步(bu)得(de)以完善。

2017年1月，对AD患者進(jin)行的一项臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)发现，与对照(zhao)組(zu)相(xiang)比(bi)，澱(dian)粉(fen)樣(yang)蛋(dan)白(bai)陽(yang)性组患者的直肠真(zhen)桿(gan)菌和枯(ku)草(cao)芽(ya)孢(bao)杆菌豐(feng)度(du)較(jiao)低(di)；并且(qie)他们糞(fen)便(bian)中的大肠杆菌/誌(zhi)賀(he)氏(shi)菌丰度更(geng)高(gao)，這(zhe)表(biao)明了淀粉样蛋白和相关細(xi)菌積(ji)累(lei)在认知障碍中的作(zuo)用(yong)。2022年11月，韓(han)国衛(wei)生部(bu)支(zhi)持(chi)的一项研究表明，肠道菌群失调会导致(zhi)AD和輕(qing)度认知障碍 (MCI)患者體(ti)内的Aβ沈(chen)积增(zeng)加，并提示(shi)这可(ke)能(neng)与炎(yan)症有(you)关。

2023年1月，華(hua)盛(sheng)頓(dun)大学醫(yi)学院(yuan)David M. Holtzman教授團(tuan)隊(dui)发表的研究表明，肠道菌群失衡(heng)可產(chan)生影响外周(zhou)免(mian)疫(yi)细胞(bao)的细菌代(dai)謝(xie)物，外周免疫细胞受(shou)到(dao)影响后，进而促(cu)进中樞(shu)神经系統(tong)炎症，导致大脑中Tau聚(ju)集(ji)和神经退行性變(bian)，这一发现进一步完善了“AD-脑肠轴”的机理证据鏈(lian)。

各(ge)项研究表明，肠道菌群和 AD的病理生理学之(zhi)間(jian)存(cun)在明確(que)的因果关系，而调节肠道菌群將(jiang)有望(wang)改善神经性退行症。然而，在AD的具体治疗方法(fa)中，脑肠轴起(qi)到什(shen)麽(me)作用机制，仍(reng)未完全(quan)被阐明。

这一問(wen)题在Sam教授的研究中得到了进一步解释。Sam教授与David M. Holtzman教授主持的这项研究发现，与对照组相比，GV-971可修(xiu)飾(shi)肠道菌群组成，減(jian)少Aβ斑(ban)塊(kuai)。此外，GV-971還(hai)顯(xian)著(zhu)降(jiang)低了小(xiao)膠(jiao)質(zhi)细胞和星(xing)形(xing)胶质细胞的激(ji)活(huo)，从而抑(yi)制神经炎症发生。这项研究重復(fu)并支持了耿(geng)美(mei)玉(yu)教授团队在Cell Research发表的GV-971和脑肠轴的相关治疗机制，证实了靶向脑肠轴在影响特(te)定(ding)菌群及其代谢产物的基础上，还可以抑制神经炎症并降低AD 病理標(biao)志物沉积，这一研究进一步完善了脑肠轴理论在神经退行性疾病中的“机制证据拼图”。

与会专家首(shou)都(dou)医科大学附(fu)屬(shu)北京天(tian)坛医院神经病学中心張(zhang)巍(wei)教授高度肯(ken)定了Sam教授的研究成果，他认为：“Sam教授团队的研究再一次(ci)证实了脑肠轴紊(wen)亂(luan)是(shi)AD重要(yao)的发病机制，靶向脑肠轴可以糾(jiu)正(zheng)肠道菌群紊乱，减轻脑内神经免疫炎症，有效(xiao)清(qing)除(chu)脑内Aβ，因而靶向脑肠轴进行治疗对AD患者而言(yan)是非(fei)常(chang)有益的。”

此前，上海交(jiao)通(tong)大学医学院附属瑞(rui)金(jin)医院神经内科主任湯(tang)薈(hui)冬(dong)教授团队的研究发现，Aβ可以抑制脑肠轴中膽(dan)堿(jian)能抗(kang)炎的通路，引(yin)起肠道屏(ping)障的破(po)壞(huai)和菌群的失调；反(fan)之，来自肠道的淀粉样蛋白也(ye)最终会引起大脑内淀粉样蛋白的沉积，进而促进AD的疾病进展(zhan)。她(ta)表示，Sam教授与David M. Holtzman教授的研究讓(rang)我(wo)们更看(kan)到了肠道菌群在AD发病机制中的重要性。他们的研究对我们今(jin)后对于阿尔茨海默症的临床診(zhen)断、早(zao)期預(yu)防(fang)、肠道菌群调整(zheng)等(deng)均(jun)具有一定的幫(bang)助(zhu)。

上海市(shi)第十人民(min)医院神经内科主任、卒(zu)中中心主任劉(liu)学源(yuan)则对AD药物研究进展进行補(bu)充說(shuo)明，他表示，由于尚未出现能夠(gou)完全治愈(yu)AD的药物，目(mu)前治疗核(he)心思路是通過(guo)医学幹(gan)预以達(da)到疾病修饰治疗的效果，也就(jiu)是盡(jin)量(liang)延(yan)緩(huan)疾病的进展。靶向脑肠轴的GV-971就是现在AD领域的主要修饰類(lei)治疗药物之一，是目前比较有希(xi)望的。

脑肠轴机制或具备更多认知障碍疾病治疗潜力

脑肠轴作为一切(qie)认知交匯(hui)處(chu)，这一共性机制或在更多认知障碍疾病中展现治疗潜力。

世界卫生组織(zhi)把(ba)健(jian)康(kang)定義(yi)为是“身(shen)体、心理、社会環(huan)境(jing)一体”，而脑肠轴机制正是这三者交互(hu)影响中的橋(qiao)梁(liang)。实際(ji)上，精(jing)神障碍疾病和认知障碍疾病的成病机制相对复雜(za)，过去(qu)單(dan)一靶点所衍(yan)生的治疗思路带来的临床收(shou)益相當(dang)有限(xian)，因此AD为代表的认知障碍疾病治疗觀(guan)正在向多靶点的整体性治疗观轉(zhuan)变。

2017年发表在Nature上的一篇(pian)文(wen)章(zhang)指(zhi)出：“肠道菌群的组成与許(xu)多疾病之间存在关聯(lian)，因此肠道菌群可能是体内一切（健康问题） 的交汇处。”同时，2021年发表在Science上的一篇文章也指出：“肠道微生物群积極(ji)參(can)与人体生理的各個(ge)方面，且与多種(zhong)神经退行性疾病有密(mi)切关联。” 在AD临床研究中，除了Aβ和Tau之外，神经炎症、代谢紊乱、線(xian)粒(li)体損(sun)傷(shang)、氧(yang)化应激都被发现与脑肠轴密切相关，而这些(xie)机制也广泛(fan)参与到其他的认知障碍疾病和基础慢(man)性疾病之中，比如帕(pa)金森(sen)病、肥(fei)胖(pang)、糖(tang)尿(niao)病认知障碍、卒中后认知障碍等等。

据了解，脑肠轴机制不僅(jin)在学术界受到肯定，其治疗效果也在临床上不断被证实，在Sam教授研究中涉(she)及的脑肠轴机制药物GV-971，近幾(ji)年来在包(bao)括(kuo)AD在内的多种认知障碍疾病中展现出了较好(hao)的疗效。《柳(liu)葉(ye)刀(dao)》上发表的一篇文章曾(zeng)把GV-971定位(wei)为“靶向神经炎症的疾病修饰类阿尔茨海默病治疗药物”，更表明靶向脑肠轴不仅可以对症，还能够延缓甚(shen)至(zhi)逆(ni)转认知疾病的疾病进展。

“在许多神经系统疾病中，肠脑轴发揮(hui)著(zhe)非常重要的作用。以前我们總(zong)是会关註(zhu)大脑本(ben)身，但我认为我们现在是进入(ru)到一个新的时代，因为脑肠轴对认知的影响将引领新一輪(lun)的脑科学革(ge)命(ming)。” Sam教授在论坛中分享道，“在不久(jiu)的将来，隨(sui)着复杂慢病的治疗策略逐渐邁(mai)入‘以整体治疗观为主’的階(jie)段(duan)，靶向脑肠轴的相关疗法将有望在更多的认知障碍疾病上发挥积极的治疗作用。”

刘学源教授对这一观点表示认同，他认为认知障碍的治疗手(shou)段实际上存在共性。因此，对于帕金森病、糖尿病认知障碍、卒中后认知障碍以及AD患者，目前从临床上，他都建(jian)議(yi)可以嘗(chang)试通过GV-971进行干预治疗。

专家呼(hu)籲(xu)：关注肠道健康，尽早预防、诊断及治疗

数据显示，我国AD患者人数已居(ju)世界第一。然而，群眾(zhong)对于该疾病的认識(shi)仍存在大量誤(wu)區(qu)，导致我国AD就诊率(lv)和治疗率非常低。在被问及如何进行应对认知障碍疾病的治疗时，Sam教授、刘学源教授以及汤荟冬教授均表明应及时进行预防、诊断及治疗。

刘学源教授表示，2022年国家统計(ji)局(ju)数据显示，我国60歲(sui)以上的人口(kou)达到2.8億(yi)人，占(zhan)全国人口的19.8%，而医学界的数据表明60岁以上的老年人发生认知障碍的患病率是5.3%，这意(yi)味(wei)着我国存在较大潜在患者人群。与此同时，我国不同人群的患病几率存在差(cha)異(yi)，農(nong)村(cun)患者及城(cheng)市患者的比率为1:1.36，女(nv)性及男(nan)性患者的比率为1:1.6，这意味着农村和女性人群应对认知障碍疾病提高警(jing)惕(ti)。

与此同时，他进一步強(qiang)调脑健康的重要性，“我国目前有四(si)大类疾病影响到生命健康，第一个是腫(zhong)瘤(liu)，第二(er)个是心脑血(xue)管(guan)疾病，第三个是呼吸(xi)系统疾病，比如SARS以及近年出现的新冠(guan)病毒(du)，第四个就是神经退行性疾病，也就是我们常見(jian)的AD和帕金森病。在老龄化社会中，人们应重視(shi)大脑健康管理，樹(shu)立(li)终身健康管理的理念(nian)。”

在被问及如何进行疾病预防和治疗时，刘教授表示，由于AD是一类多因素(su)导致的复杂病症，且目前尚未有完全治愈的药物，实际上对AD最重要的治疗手段是尽早诊断，尽早进行干预。他强调，从临床症狀(zhuang)来看，在认知障碍发病早期，许多患者仅出现記(ji)憶(yi)力下降、語(yu)言能力下降的症状，在日常生活層(ceng)面并未出现困(kun)難(nan)，但许多患者未对此給(gei)予(yu)重视，直到发展至中期才(cai)就诊，而此时药物的治疗的效果可能不及早期进行干预。

汤教授认为，脑肠轴理论或能够给病人提供早期诊断的思路。她表示，医生们发现在AD发病之前或者较早的临床时期，病人体内的肠道菌群已经开始(shi)紊乱，所以我们可以用肠道菌群的变化作为我们早期的AD的诊断。因此，早期诊断肠道菌群的异常情(qing)況(kuang)并及时进行调节也将给病人带来疾病的预防和延缓的作用。

Sam教授最后表示，AD作为一种非常复杂的疾病，涉及遺(yi)傳(chuan)、环境、肠道等很(hen)多因素。人们需(xu)要以一种全身性整体观来对待(dai)认知健康管理。他认为，比起思考(kao)在患病后如何治愈AD，而更应该多关注如何预防AD，比如及时加强鍛(duan)煉(lian)和改善飲(yin)食(shi)，也应该避(bi)免容(rong)易(yi)导致肠道菌群失衡的生活方式(shi)，从而进行认知障碍疾病的预防管理。返(fan)回(hui)搜(sou)狐(hu)，查(zha)看更多

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