「聊聊青年口中的广告语」

suizheyouxijindudebuduantuijin，wanjiakeyijiesuogengfengfudeneirong，ganshougengduodehuanle。——jinqiangewangluoshequ，weixiangtongxingqudeshouzhongtigongyigekeyiqingsonghudongdejingshenjiayuanxinzengyouxihejizhanji，zhichiduoweiyingxiongjinengzuheshifang，tigaowanjiadaguaishengjidezhandouxiaolv。jingdongjingxinappjikexuanzeduiyingshangjiajinxinggouwu，zubuchuhujiunenggoumaidaolinjinchaoshidechanpin;gongxiangbaobaogeiqitayonghu，dajiayiqilaijilu，fangbianduorenyiqizhaogubaobao，tigaoxiaolv。風(feng)暴(bao)中(zhong)央(yang)的(de)腫(zhong)瘤(liu)電(dian)場(chang)治(zhi)療(liao)：沒(mei)做(zuo)錯(cuo)，有(you)反(fan)思(si)，盼(pan)前(qian)景(jing)

文(wen)|氨(an)基(ji)觀(guan)察(cha)

推(tui)動(dong)壹(yi)款(kuan)創(chuang)新(xin)疗法(fa)上(shang)市(shi)是(shi)極(ji)為(wei)困(kun)難(nan)的事(shi)情(qing)，美(mei)國(guo)明(ming)星(xing)biotech Novocure近(jin)期(qi)對(dui)此(ci)或(huo)許(xu)有了(le)更(geng)多(duo)感(gan)悟(wu)。

美国時(shi)間(jian)6月(yue)6日(ri)，Novocure公(gong)布(bu)了TTFields（肿瘤电场治疗），針(zhen)对4期非(fei)小(xiao)細(xi)胞(bao)肺(fei)癌(ai)的三(san)期臨(lin)床(chuang)LUNAR的最(zui)新研(yan)究(jiu)成(cheng)果(guo)。

數(shu)據(ju)顯(xian)示(shi)，TTFields達(da)到(dao)了OS（總(zong)生(sheng)存(cun)期）的临床終(zhong)點(dian)，且(qie)在(zai)免(mian)疫(yi)疗法的聯(lian)合(he)治疗中效(xiao)果更佳(jia)，實(shi)現(xian)了前所(suo)未(wei)有的8個(ge)月的提(ti)升(sheng)。

然(ran)而(er)，市场並(bing)不(bu)買(mai)賬(zhang)。當(dang)天(tian)，Novocure股(gu)價(jia)接(jie)近腰(yao)斬(zhan)，其(qi)中国合作(zuo)夥(huo)伴(ban)再(zai)鼎(ding)醫(yi)藥(yao)股价同(tong)樣(yang)大(da)跌(die)。

为什(shen)麽(me)一个取(qu)得(de)積(ji)极結(jie)果的临床研究，卻(que)引(yin)起(qi)了資(zi)本(ben)市场的負(fu)面(mian)反應(ying)？根(gen)源(yuan)或许在於(yu)兩(liang)点：

其一，因(yin)为临床格(ge)局(ju)的變(bian)化(hua)，LUNAR研究成功(gong)的同时，仍(reng)然留(liu)下(xia)了諸(zhu)多懸(xuan)念(nian)；其二(er)，此前市场对于這(zhe)一治疗方(fang)式(shi)賦(fu)予(yu)了“game changer”的過(guo)高(gao)預(yu)期。

TTFields是一種(zhong)创新医疗器(qi)械(xie)，其通(tong)过多种機(ji)制(zhi)施(shi)加(jia)物(wu)理(li)外(wai)力(li)以(yi)殺(sha)死(si)癌细胞。由(you)于健(jian)康(kang)细胞具(ju)有與(yu)癌细胞不同的特(te)性(xing)（包(bao)括(kuo)分(fen)裂(lie)速(su)度(du)、形(xing)態(tai)和(he)电特性），TTFields不會(hui)显著(zhu)影(ying)響(xiang)健康细胞。得益(yi)于其多机制作用(yong)，TTFields在已(yi)獲(huo)批(pi)適(shi)应證(zheng)中作为新增(zeng)癌癥(zheng)疗法为患(huan)者(zhe)帶(dai)來(lai)显著的临床获益，并在临床前模(mo)型(xing)中与化疗、放(fang)疗、免疫檢(jian)查(zha)点抑(yi)制或PARP抑制劑(ji)一起使(shi)用时，在实體(ti)瘤類(lei)型中显示出(chu)增強(qiang)的效果。

LUNAR研究則(ze)是TTFields沖(chong)擊(ji)肺癌領(ling)域(yu)的關(guan)鍵(jian)戰(zhan)役(yi)。只(zhi)是，該(gai)临床所選(xuan)取的对照(zhao)疗法，主(zhu)要(yao)为化疗，免疫疗法群(qun)体占(zhan)比(bi)只有31%；而如(ru)今(jin)隨(sui)著(zhe)PD-1的普(pu)及(ji)，免疫疗法成为非小细胞肺癌的前線(xian)治疗手(shou)段(duan)。

換(huan)句(ju)話(hua)說(shuo)，LUNAR并没有充(chong)分的数据，证明其作为联用治疗方式，優(you)于最新的標(biao)準(zhun)疗法。这引發(fa)了投(tou)资者的擔(dan)憂(you)。

不过，这并非是因为企(qi)業(ye)“临床能(neng)力”導(dao)致(zhi)的問(wen)題(ti)。

LUNAR研究開(kai)始(shi)时间为2016年(nian)末(mo)，当时美国非小细胞肺癌的标准疗法就(jiu)是化疗；直(zhi)到其临床开展(zhan)2年後(hou)，免疫疗法才(cai)开始進(jin)入(ru)临床实踐(jian)。

很(hen)显然，就当时環(huan)境(jing)而言(yan)，LUNAR研究的設(she)計(ji)并無(wu)问题。但(dan)即(ji)便(bian)如此，LUNAR研究依(yi)然值(zhi)得我(wo)們(men)深(shen)思。

本質(zhi)上，这是在创新技(ji)術(shu)大航(hang)海(hai)时代(dai)，治疗格局加速演(yan)变給(gei)药企临床带来了額(e)外挑(tiao)战。不僅(jin)是Novocure、再鼎医药，包括禮(li)来、康寧(ning)傑(jie)瑞(rui)等(deng)国內(nei)外药企也(ye)紛(fen)纷遭(zao)遇(yu)这一问题。

这也提醒(xing)我们，创新药研发加速的时代，擺(bai)在所有药企面前的，可(ke)能是一个前所未有的復(fu)雜(za)难题。

01 临床成功背(bei)后的未知(zhi)数

從(cong)临床结果来看(kan)，LUNAR研究无疑(yi)是非常(chang)成功的。

LUNAR研究达到了OS的临床终点。如下圖(tu)所示，TTFields+标准疗法的中位(wei)总生存期为13.2个月，而对照組(zu)标准疗法治疗的患者中位总生存期为9.9个月。

雖(sui)然肿瘤药物有诸多临床替(ti)代终点，但唯(wei)一的目(mu)的是延(yan)長(chang)患者生存期。近年来，FDA对于OS数据这一“金(jin)标准”越(yue)来越重(zhong)視(shi)。

因此，能夠(gou)达到OS终点，已证明肿TTFields的价值所在。只是，因为临床治疗格局变化，导致LUNAR研究存在悬而未解(jie)的问题。

正(zheng)如上文所说，TTFields的最大看点，是成为标准疗法的“增效神(shen)器”，即与标准疗法联合使用，为患者带来更好(hao)的治疗选擇(ze)。

在LUNAR临床设计中，Novocure和再鼎医药设立(li)了两大試(shi)驗(yan)对照组。一组为TTFields联合免疫检查点抑制剂对照免疫检查点抑制剂單(dan)獨(du)疗法；另(ling)一组为TTFields联合多西(xi)他(ta)賽(sai)对照多西他赛单独疗法。

在多西他赛对照试验中，虽然入组患者情況(kuang)符(fu)合现实，但数据结果并不算(suan)出色(se)。具体来看，实验组和对照组中，分別(bie)有58%的患者接受(shou)过免疫治疗。最终的临床数据显示，实验组較(jiao)对照组未能带来显著的生存获益情况。

但TTFields依然擁(yong)有潛(qian)在预期，因为在免疫检查点抑制剂的对照试验中，临床数据极为出色。可以看到，TTFields的加入，大幅(fu)提高了患者的生存获益情况，实验组生存期中位数达到18.5个月，而对照组仅有10.8个月。

只是遺(yi)憾(han)的是，TTFields联手免疫疗法能够拥有怎(zen)样的地(di)位，還(hai)需(xu)要Novocure和再鼎医药进一步(bu)推进临床才能知曉(xiao)。

其一，LUNAR临床研究需要进一步检測(ce)入组群体的PD-L1表(biao)达量(liang)。基于该研究结果，TTFields能够为免疫疗法“增效”是已知的，但“增效”结果究竟(jing)如何(he)还有待(dai)进一步观察。因为在TTFields+免疫疗法与免疫疗法单药治疗两个实验组中，分别有49%、38%的患者PD-L1表达量是未知的。只有所有患者表达量的公布，TTFields给免疫疗法带来的“增效结果”才能最终知晓。屆(jie)时，投资者才能判(pan)定(ding)TTFields/免疫疗法这一搭(da)檔(dang)在肺癌，乃(nai)至(zhi)其它(ta)癌种的治疗順(shun)位。

其二，LUNAR临床研究需要进一步納(na)入免疫治疗經(jing)治患者。免疫治疗是目前延长晚(wan)期NSCLC的主要抗(kang)肿瘤手段，Lunar研究已经为医生釋(shi)放了一个强烈(lie)的科(ke)學(xue)信(xin)號(hao)：TTFields可能成为免疫治疗的新搭档，提高患者生存获益。

那(na)么，怎样才能最大化这种全(quan)新的局部(bu)物理治疗方法的疗效，讓(rang)更多的患者获益，就需要更精(jing)准的患者甄(zhen)别，尤(you)其是针对免疫疗法治疗后疾(ji)病(bing)进展的患者。

总体而言，虽然临床成功，但因为临床设计不够完(wan)美，LUNAR临床研究结果在给人(ren)们以希(xi)望(wang)的同时，又(you)留下了诸多悬念。

这也导致了市场预期差(cha)的存在。在LUNAR的完整(zheng)结果公布前，市场上已经对这一研究给予了充分的期待。2021年4月13日，美国独立数据監(jian)察委(wei)員(yuan)会（DMC）在对研究进行(xing)中期分析(xi)報(bao)告(gao)審(shen)查后，建(jian)議(yi)研究样本量減(jian)少(shao)將(jiang)近一半(ban)并将随訪(fang)时间縮(suo)短(duan)至12个月，当天Novocure上漲(zhang)49%，再鼎医药上涨22%；2023年1月，Novocure和再鼎医药共(gong)同宣(xuan)布LUNAR研究达到了主要终点生存期，OS数据在統(tong)计学上具有显著且有临床意(yi)義(yi)的改(gai)善(shan)。当天Novocure上涨68%，再鼎上涨41%。

格林(lin)厄(e)姆(mu)说“股票(piao)市场长期是稱(cheng)重器，短期是投票机”。两次(ci)重磅(bang)利(li)好信息(xi)的释放吊(diao)起了投资人的胃(wei)口(kou)，预期极高；但如今，華(hua)爾(er)街(jie)投资者们发现，謎(mi)底(di)还需要繼(ji)續(xu)等待才能揭(jie)晓，难免会有落(luo)差，由此造(zao)成了两家(jia)公司(si)股价的下跌。

02 演变的治疗格局与挑战

临床研究结果引发资本市场震(zhen)动，但这却不是一个药企临床能力存在缺(que)陷(xian)导致试验不符合预期的簡(jian)单故(gu)事。本质上，这是因为治疗格局演变而带来的变故。

把(ba)时间拉(la)回(hui)到LUNAR研究的起点：2016年11月25日。

在当时，非小细胞癌治疗领域标准疗法依然是化疗，PD-1直到2年后的2018年才被(bei)全面获批作为一线疗法。

若(ruo)Novocure在该節(jie)点将PD-1经治患者作为全面入组对象(xiang)显得不切(qie)实際(ji)。

一方面，免疫疗法能否(fou)成为一线疗法，以及在何时成为一线疗法都(dou)是未知数；另一方面，在免疫疗法登(deng)頂(ding)之(zhi)前，一线免疫治疗经治的患者数量更是有限(xian)。

事后来看，Novocure已经选择了一个最优解：将化疗经治患者作为主要入组对象，同时纳入部分免疫治疗经治患者。

只是，誰(shui)都没有想(xiang)到，时代变化太(tai)快(kuai)了，而Novocure入组的免疫治疗经治患者比例(li)有限，最终遗留了诸多悬念。

在今时今日，我们采(cai)用“后视鏡(jing)”去(qu)苛(ke)責(ze)当时的临床设计并无意义，更多的是从教(jiao)訓(xun)中吸(xi)取经验。畢(bi)竟，近年来治疗格局演变给药企临床带来挑战的例子(zi)已经屢(lv)見(jian)不鮮(xian)。

在海外，包括礼来、EQRx等诸多明星企业，均(jun)出现过这一问题；在国内，同样有诸多明星药企受到影响。

最为典(dian)型的就是康宁杰瑞。其核(he)心(xin)管(guan)线PD-L1/CTLA-4雙(shuang)抗KN046开展的针对肺癌的适应症，对照组用药不是免疫治疗而是化疗，但在实际临床推进中被动变成了与免疫治疗对壘(lei)，导致其OS数据难以讀(du)出。

这些(xie)例子无一不在告訴(su)我们，在创新药大航海时代，药企的临床设计难度在持(chi)续加大。如果不能做到“与时俱(ju)进”甚(shen)至“领先(xian)时代”，未来上市节奏(zou)发生变化将会在所难免。

接下来，所有创新药的开发过程(cheng)必(bi)須(xu)要註(zhu)意这一问题，包括TTFields也不例外。

03 每(mei)一步都要走(zou)对、走穩(wen)

盡(jin)管在资本市场受到了打(da)击，但TTFields的征(zheng)程还将继续。

不可否認(ren)，在肺癌领域，TTFields留下了诸多未知数；但也必须承(cheng)认，LUNAR研究也带来了较多积极的信号。

首(shou)先，正如上文所说，LUNAR研究已拿(na)出了充分证明其效果的OS数据。如何让“有效性”体现在更多患者身(shen)上，是Novocure、再鼎医药需要去挖(wa)掘(jue)的答(da)案(an)。

其次，LUNAR研究固(gu)然充滿(man)爭(zheng)议，但并非完全不符合临床实践。

即使在美国，由于PD（L）1表达问题，一线依然有30%以化疗作为标准疗法。在国内，因为治疗理念等问题，这一数字(zi)或许会更大。

在中国这一临床路(lu)徑(jing)更有不同，一方面主要是中国的EGFR突(tu)变患者比美国高得多，因此患者通常在一线使用TKI治疗，二线治疗有更多免疫治疗初(chu)治患者，另一方面中国免疫治疗的滲(shen)透(tou)率(lv)比美国也低(di)不少。因此LUNAR研究在中国的临床实践角(jiao)度，相(xiang)对更有说服(fu)力一些。

接下来，如何基于LUNAR研究，使得TTFields能够为上述(shu)患者群体带来治疗效果提升，是眼(yan)下Novocure、再鼎医药的当務(wu)之急(ji)。

另外，此次临床数据的公布，进一步证实了TTFields具有对PD-1治疗增敏(min)的可能。上文提及，TTFields联合免疫检查点抑制剂与免疫检查点抑制剂单独疗法的对照试验中，TTFields的加入大幅提高了患者的生存期。

实际上，免疫治疗市场的最大贏(ying)家默(mo)沙(sha)東(dong)早(zao)就注意到了这一点。早在2021年，默沙东就开展了K药联合TTFields一线治疗非小细胞癌的KeyNote-B36研究。如果这一研究能得出积极的结果，对TTFields无異(yi)于将是柳(liu)暗(an)花(hua)明又一村(cun)。此外TTFields联合免疫/化疗一线治疗晚期驅(qu)动基因陰(yin)性NSCLC的LUNAR2研究已经在计劃(hua)啟(qi)动中，未来这些研究或许可以给出更多答案。

种种结果表面，TTFields依然具有豐(feng)富(fu)肿瘤綜(zong)合治疗手段的潜力。未来，TTFields能否牽(qian)手更多免疫检查点抑制剂给患者带来更好的治疗手段，将是Novocure、再鼎医药去探(tan)索(suo)的方向(xiang)。

当然，TTFields的未来不局限于肺癌。当前，其探索还包括更多实体瘤，诸如胰(yi)腺(xian)癌、卵(luan)巢(chao)癌、胃癌和肝(gan)癌等。其中，TTFields针对卵巢癌的临床数据，也将在下半年读出。

若该临床数据优异，将基本证实TTFields具有成为“泛(fan)癌种”治疗手段的潜力。这也将促(cu)使Novocure、再鼎医药，加速TTFields在其它实体瘤领域的探索。

只要探索还在继续，TTFields未嘗(chang)不能够重拾(shi)市场信心。在创新药研发世(shi)界(jie)，反轉(zhuan)是常規(gui)劇(ju)情。

正如免疫治疗领域的TIGIT靶(ba)点一样。谁能料(liao)到，幾(ji)经失(shi)敗(bai)、前景撲(pu)朔(shuo)迷(mi)離(li)的TIGIT靶点，如今又会因为羅(luo)氏(shi)在ASCO公布的肝癌数据让市场亢(kang)奮(fen)。

随着医学界对靶点的认知不斷(duan)深入，对事实的掌(zhang)握(wo)和结果的展开，一个靶点的未来可能会翻(fan)转很多次，TTFields也会如此。

当然，总的来说，在创新药大时代，上岸(an)难度只会越来越大。这也要求(qiu)药企们，需要不断适应环境的变化，每一步都走对、走稳。返(fan)回搜(sou)狐(hu)，查看更多

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