登黄山，不枉此生！

zhumingquanweizhuanjiayishengdoukeyiduidajiadejiankangwentikaizhanzhenzhijiejueo!shifenbianjiede;huangchengzhan：zhanchangjieshushi，rengjianshouqizhidejiazu，chengweihuangchengbazhu，zunxiangquanfuzuigaoderongyu。zheshizuijiandan，zuikuailedezhuyuzhongyouxi，meigerenbujinkeyixiangshouyule，erqiekeyizhuanqugengduo。erqiehaikeyiweinitigongshishidedaozhantixinggongneng，zheyangjiubuyongdanxinhuizuoguozhanle。suizhenidefuhuachangdengjitigao，nihainengjiangzhexieputongdekonglonghechengchuyixiexinpinzhongkonglong。傳(chuan)奇(qi)生(sheng)物(wu)CEO黃(huang)穎(ying)：破(po)解(jie)百(bai)萬(wan)CAR-T療(liao)法(fa)商(shang)業(ye)化(hua)之(zhi)困(kun)

传奇生物CEO黄颖博(bo)士(shi)。圖(tu)片(pian)來(lai)源(yuan)：受(shou)訪(fang)者(zhe)提(ti)供(gong)

每(mei)年(nian)的(de)5月(yue)10日(ri)，美(mei)國(guo)女(nv)孩(hai)Emily Whitehead都(dou)會(hui)在(zai)社(she)交(jiao)平(ping)臺(tai)發(fa)布(bu)壹(yi)張(zhang)照(zhao)片，慶(qing)祝(zhu)自(zi)己(ji)又(you)健(jian)康(kang)地(di)度(du)過(guo)了(le)一年。她(ta)是(shi)世(shi)界(jie)上(shang)首(shou)位(wei)接(jie)受CAR-T細(xi)胞(bao)疗法的急(ji)性(xing)淋(lin)巴(ba)细胞性白(bai)血(xue)病(bing)（ALL）兒(er)童(tong)患(huan)者，今(jin)年是她無(wu)癌(ai)生存(cun)的第(di)11年。

Emily抗(kang)癌成(cheng)功(gong)的故(gu)事(shi)成為(wei)了CAR-T细胞疗法“一針(zhen)清(qing)除(chu)癌细胞”最(zui)好(hao)的背(bei)書(shu)。

從(cong)2008年Fred Hutchison腫(zhong)瘤(liu)研(yan)究(jiu)所(suo)首次(ci)采(cai)用(yong)CAR-T细胞治(zhi)疗B细胞淋巴瘤，證(zheng)明(ming)了這(zhe)種(zhong)方(fang)法的安(an)全(quan)性至(zhi)今，CAR-T细胞疗法的发展(zhan)不(bu)过短(duan)短15年。在这15年裏(li)，CAR-T细胞疗法发展勢(shi)頭(tou)強(qiang)勁(jin)，其(qi)在臨(lin)床(chuang)應(ying)用方面(mian)屢(lv)屡獲(huo)得(de)重(zhong)大(da)突(tu)破，已(yi)經(jing)成为细胞與(yu)基(ji)因(yin)治疗（CGT）領(ling)域(yu)最閃(shan)亮(liang)的明星(xing)。

2017年，瑞(rui)士制(zhi)藥(yao)巨(ju)头諾(nuo)華(hua)（Novartis）Kymriah获得美国食(shi)品(pin)药品監(jian)督(du)管(guan)理(li)局(ju)（FDA）批(pi)準(zhun)，成为全球(qiu)首個(ge)CAR-T细胞疗法。截(jie)至目(mu)前(qian)，全球共(gong)有(you)9款(kuan)CAR-T细胞疗法获批。其中(zhong)，由(you)传奇生物（LEGN.US）自主(zhu)研发的西(xi)達(da)基奧(ao)侖(lun)賽(sai)（Cilta-cel），因头頂(ding)“中国首个获美国FDA批准的细胞治疗產(chan)品”之光(guang)環(huan)而(er)備(bei)受矚(zhu)目。

盡(jin)管CAR-T细胞疗法優(you)势顯(xian)著(zhu)，且(qie)擁(yong)有廣(guang)闊(kuo)的应用前景(jing)，但(dan)其商业化仍(reng)面临巨大挑(tiao)戰(zhan)，迄(qi)今为止(zhi)，全球CAR-T细胞疗法领域仍未(wei)誕(dan)生一款真(zhen)正(zheng)的“重磅(bang)炸(zha)彈(dan)”。由於(yu)研发投(tou)入(ru)大、生产成本(ben)高(gao)、产能(neng)受限(xian)、適(shi)应癥(zheng)範(fan)圍(wei)有限等(deng)因素(su)，CAR-T细胞疗法治疗費(fei)用居(ju)高不下(xia)，其可(ke)及(ji)性、可支(zhi)付(fu)性仍然(ran)是制約(yue)发展的最大因素。

多(duo)重壓(ya)力(li)下，已在临床研究中屡获突破，並(bing)成功在国外(wai)實(shi)現(xian)首款产品西达基奥仑赛获批上市(shi)的传奇生物能否(fou)在商业化上再(zai)造(zao)一个“传奇”，成为市場(chang)關(guan)註(zhu)的焦(jiao)點(dian)。

就(jiu)CAR-T商业化的破局之道(dao)，時(shi)代(dai)財(cai)经獨(du)家(jia)專(zhuan)访传奇生物CEO黄颖博士。在采访过程(cheng)中，“差(cha)異(yi)化”和(he)“創(chuang)新(xin)”是黄颖不斷(duan)提及的关鍵(jian)詞(ci)。在他(ta)看(kan)来，一款药物最終(zhong)的核(he)心(xin)是疗效(xiao)，即(ji)是否對(dui)患者真正有益(yi)。对于晚(wan)期(qi)癌症患者来說(shuo)，他們(men)唯(wei)一的訴(su)求(qiu)是延(yan)長(chang)生存时間(jian)，在这一点上，截至目前，西达基奥仑赛展示(shi)出(chu)同(tong)類(lei)最优的临床數(shu)據(ju)，这是传奇生物最大的优势，也(ye)是成功实现商业化的前提。

“FIC（First-in-class，全球首创）和BIC（Best-in-class，同类最佳(jia)）一直(zhi)是传奇生物研发工(gong)作(zuo)的宗(zong)旨(zhi)。雖(sui)然風(feng)險(xian)大、周(zhou)期长，但我(wo)们還(hai)是願(yuan)意(yi)去(qu)冒(mao)险，愿意花(hua)费时间和精(jing)力去做(zuo)一些(xie)別(bie)人(ren)沒(mei)有做过的事情(qing)，希(xi)望(wang)可以(yi)做出差异化的产品。因为没有差异化，产品在市场上就没有競(jing)爭(zheng)力可言(yan)。”黄颖稱(cheng)。

从零(ling)到(dao)一的冒险之旅(lv)

在中国CAR-T细胞疗法的发展史(shi)上，传奇生物是一个繞(rao)不開(kai)的名(ming)字(zi)。由金(jin)斯(si)瑞生物科(ke)技(ji)（01548.HK）孵(fu)化而来，传奇生物在2014年创立(li)之初(chu)幾(ji)乎(hu)可以用“一无所有”来形(xing)容(rong)——没有啟(qi)動(dong)資(zi)金，没有知(zhi)識(shi)产權(quan)，連(lian)实驗(yan)設(she)备、辦(ban)公(gong)场地都是由金斯瑞提供，僅(jin)有的也只(zhi)是一个不到10人的研发團(tuan)隊(dui)。

对于传奇生物来说，當(dang)初冒险選(xuan)擇(ze)新靶(ba)点BCMA切(qie)入CAR-T赛道是一切榮(rong)光的开始(shi)，而真正的護(hu)城(cheng)河(he)也恰(qia)恰来自敢(gan)于冒险的那(na)一刻(ke)。

风浪(lang)越(yue)大，魚(yu)越貴(gui)。尽管做新靶点大幅(fu)增(zeng)加(jia)了临床失(shi)敗(bai)的风险，但从結(jie)果(guo)来看，这一冒险的決(jue)定(ding)显然无比(bi)正確(que)。

在2017年的美国临床肿瘤學(xue)会（ASCO）年会上，传奇生物的CAR-T产品西达基奥仑赛甫(fu)一亮相(xiang)，便(bian)技驚(jing)四(si)座(zuo)。当时公布的早(zao)期临床数据显示出近(jin)100%的客(ke)觀(guan)緩(huan)解率(lv)，如(ru)此(ci)优异的数据立刻吸(xi)引(yin)了全球的目光，跨(kua)国制药巨头强生（JNJ.US）馬(ma)上向(xiang)传奇生物拋(pao)出了橄(gan)欖(lan)枝(zhi)。

2017年12月，传奇生物与强生旗(qi)下楊(yang)森(sen)公司(si)达成合(he)作，共同开发和商业化西达基奥仑赛。黄颖告(gao)诉时代财经，通(tong)过与强生杨森的合作，传奇生物的临床开发、GMP（药品生产質(zhi)量(liang)管理規(gui)范）生产和监管，以及申(shen)請(qing)注冊(ce)的能力都得以加强。

“这是一次雙(shuang)贏(ying)的合作。在这之前，我们可能早期研发能力較(jiao)强，但是在後(hou)期开发、临床，还有生产、注册等方面尚(shang)有不足(zu)。在这个过程中，杨森給(gei)了我们很(hen)大的助(zhu)力。”黄颖说。

图片来源：图蟲(chong)创意

自此，传奇生物逐(zhu)步(bu)成为国产CAR-T细胞疗法的標(biao)桿(gan)玩(wan)家。在强生的加持(chi)下，西达基奥仑赛一路(lu)获得美国FDA授(shou)予(yu)的孤(gu)儿药资格(ge)認(ren)定、突破性疗法认定和优先(xian)審(shen)評(ping)资格，并在2020年8月成为中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）授予的首个“突破性治疗品种”。

2022年2月底(di)，西达基奥仑赛通过美国FDA批准上市，成为中国创新药“出海(hai)”的里程碑(bei)事件(jian)。隨(sui)后，5月获得歐(ou)盟(meng)附(fu)條(tiao)件上市許(xu)可，9月在日本获批上市，快(kuai)速(su)推(tui)進(jin)商业化。

财報(bao)数据显示，西达基奥仑赛2022年的銷(xiao)售(shou)額(e)约为1.34億(yi)美元(yuan)（折(zhe)合人民(min)幣(bi)约9.24亿元），2023年第一季(ji)度销售额为7200万美元（折合人民币约5亿元）。以此計(ji)算(suan)，上市一年来，西达基奥仑赛的实際(ji)销售额达到2.06亿美元（折合人民币约14.24亿元）。

眼(yan)下，这一场冒险即將(jiang)迎(ying)来新的里程碑。

2023年1月，国家药监局药品审评中心信(xin)息(xi)显示，西达基奥仑赛被(bei)納(na)入优先审评审批程序(xu)。而在6月ASCO期间，传奇生物公布了西达基奥仑赛最新的3期临床研究数据。结果显示，在中位随访16个月时，与标准治疗方案(an)（SOC）相比，西达基奥仑赛降(jiang)低(di)了既(ji)往(wang)接受过1-3線(xian)治疗且来那度胺(an)耐(nai)药的多发性骨(gu)瘤成人患者74%的疾(ji)病进展或(huo)死(si)亡(wang)风险。

这一数据意味(wei)著(zhe)，西达基奥仑赛有望成为多发性骨髓(sui)瘤（MM）治疗领域的BIC产品，为MM患者帶(dai)来新的治疗希望。

自行(xing)生产病毒(du)載(zai)體(ti)，突破产能限制

CAR-T的全称为Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌(qian)合抗原(yuan)受体T细胞免(mian)疫(yi)疗法，指(zhi)的是从患者身(shen)上提取(qu)出T细胞后，在体外利(li)用基因工程技術(shu)，将一个含(han)有识别肿瘤且激(ji)活(huo)T细胞的嵌合抗原受体的病毒通过载体轉(zhuan)入T细胞，将之改(gai)造成CAR-T细胞，经过擴(kuo)增后再重新輸(shu)回(hui)患者体內(nei)，高效快速地识别并精准殺(sha)傷(shang)病變(bian)细胞，从而达到治疗疾病的目的，讓(rang)患者恢(hui)復(fu)健康。

从CAR-T细胞疗法的治疗原理不難(nan)看出，自体CAR-T细胞疗法是一种高度个性化的定制疗法，由于每个产品都来自于患者自身的T细胞，其开发、生产和使(shi)用非(fei)常(chang)复雜(za)，在制造和交付上要(yao)求精准和速度，需(xu)投入大量资源，在符(fu)合药品生产质量管理规范（GMP）的条件下实现连續(xu)规范生产，每个批次都要求进行嚴(yan)格的质量檢(jian)測(ce)。因此，面对患者广泛(fan)的临床需求，如何(he)突破个性化定制限制、实现规模(mo)化的量产是细胞治疗产品急需突破的一道門(men)檻(kan)。

黄颖对时代财经坦(tan)言，受制于无法规模化生产，过去一年，西达基奥仑赛在海外市场供不应求。他分(fen)析(xi)指出，導(dao)致(zhi)CAR-T产能困局的重要原因之一，在于慢(man)病毒载体短缺(que)。

在CAR-T治疗中，慢病毒载体主要起(qi)到将CAR構(gou)建(jian)体引入患者T细胞的作用。病毒载体是细胞和基因疗法临床試(shi)验的主流(liu)载体，有数据显示，目前超(chao)过2/3的临床试验都选用了病毒作为载体。随着近年细胞与基因治疗的大爆(bao)发，大量疗法进入临床或商业化階(jie)段(duan)，慢病毒载体的市场需求也随之高漲(zhang)，导致供应短缺的情況(kuang)屡屡发生。

黄颖指出，大多数制药公司并不在内部(bu)生产载体，而是依(yi)賴(lai)第三(san)方供应商，比如瑞士的Lonza、美国的Thermo Fisher，以及中国的药明康德(de)（603259.SH，02359.HK）等。然而在过去的兩(liang)三年里，新冠(guan)疫苗(miao)制造占(zhan)用了大量的生产能力，这也是造成慢病毒载体緊(jin)缺的眾(zhong)多原因之一。

另(ling)外，美国FDA对于CAR-T产品的生产有着严格的监管，提高产能是一个逐步实现的过程。

为了解决慢病毒载体的供应問(wen)題(ti)，传奇生物和强生决定自行生产病毒载体。2022年10月，传奇生物和强生宣(xuan)布，将对位于美国新澤(ze)西州(zhou)的工廠(chang)投资追(zhui)加至5亿美元。該(gai)工厂与另一家比利时工厂的产能預(yu)计将可以滿(man)足峰(feng)值(zhi)销售额超过50亿美元的生产需求。

2023年4月，传奇生物宣布，其与强生和诺华就CAR-T产品技术转让、生产及临床供应服(fu)務(wu)簽(qian)訂(ding)協(xie)議(yi)，繼(ji)续加碼(ma)CAR-T生产。根(gen)据协议，传奇生物与强生将和诺华启动必(bi)要的技术转让活动，以便诺华執(zhi)行西达基奥仑赛的生产工藝(yi)。

“我们在过去一年中做了大量工作，预计今年下半(ban)年会有比较大的改善(shan)。我们决定不再使用第三方生产的病毒载体，而是全部使用强生生产的慢病毒载体，相信在不久(jiu)的将来，病毒载体的供应问题可以完(wan)全得到解决。”黄颖对时代财经说。

探(tan)索(suo)多元化支付+降本增效，提高药物可及性

高度个性化定制的特(te)点，决定了自体CAR-T产品无法实现规模化生产，由此带来的另一个挑战是，产品难以通过扩大生产来降低成本。加上研发投入大、制造成本控(kong)制难度高，该类产品的售價(jia)居高不下，支付难题始终未得到有效解决。

目前，西达基奥仑赛在美国定价为46.5万美元/针，其余(yu)已经获批上市的CAR-T细胞疗法在美国市场的定价也均(jun)在200万元/针以上。而我国已经上市的两款CAR-T产品售价則(ze)在120万元/针以上，且未纳入国家醫(yi)保(bao)。这个价格对于普(pu)通患者来说，是一个难以逾(yu)越的障(zhang)礙(ai)。

在医保支付短期内无法覆(fu)蓋(gai)的情况下，CAR-T产品亟(ji)需拓(tuo)展创新支付的模式(shi)。目前，除了医保之外，药企(qi)和社会各(ge)界人士也在積(ji)極(ji)探索更(geng)多元的支付方式，包(bao)括(kuo)商业保险、专項(xiang)救(jiu)助、患者組(zu)織(zhi)援(yuan)助等，以增加患者获得药物的可及性。

黄颖指出，解决CAR-T的支付难题，需要生产端(duan)、医院(yuan)、商业保险以及国家医保等多方的共同努(nu)力。“希望国内商业保险市场能夠(gou)成熟(shu)起来，为价格稍(shao)高但具(ju)有良(liang)好临床效果的抗癌药品提供支付空(kong)间。同时，我们也在加强和不同国家的政(zheng)府(fu)地方保险和商业保险的合作，探索降低患者支付力度的可能性，以惠(hui)及更多的患者。”黄颖对时代财经表(biao)示。

动輒(zhe)上百万元的高昂(ang)售价降低了患者对创新药物的可及性，也让产品商业化前景打(da)上了问號(hao)，药企究竟(jing)该采取何种办法，将药物提供给更多患者？这无疑(yi)是一个巨大的挑战，而降本增效是应对的手(shou)段之一。

“CAR-T主要的降本办法包括尋(xun)找(zhao)替(ti)代原料(liao)、提高生产流程自动化程度和研究异体通用型(xing)CAR-T细胞疗法。这些措(cuo)施(shi)需要时间来积累(lei)和研发，才(cai)能最终实现产品的降价。”黄颖總(zong)结道。

图片来源：图虫创意

CAR-T产品的原材(cai)料包括细胞培(pei)養(yang)基、病毒载体、脂(zhi)粒(li)等，这些原料目前大多需要从美国或者欧洲(zhou)进口(kou)，如果能实现原材料和生产设备的国产替代，就能在一定程度上降低成本。其次，CAR-T产品的人工和運(yun)输成本较高，可以通过提高生产流程的自动化程度，降低人工成本。

除了依靠(kao)單(dan)純(chun)地降低人工和原材料的成本，降本增效最重要的路徑(jing)仍然是技术创新。而在目前的自体CAR-T产品基礎(chu)上开发的异体通用CAR-T技术，便是其中之一。

异体通用型CAR-T产品的生产步驟(zhou)和自体CAR-T产品类似(si)，只是T细胞的供者从患者变成了经过篩(shai)选的健康捐(juan)贈(zeng)者。自体CAR-T产品生产完成后，只能回输给患者本人，而异体通用型CAR-T产品一次生产可以制备出成百甚(shen)至上千(qian)份(fen)的CAR-T药物，凍(dong)存起来随取随用，可以回输给成百上千名患者，生产成本由此大幅度降低。

黄颖告诉时代财经，目前传奇生物很大一部分的研发资源都在向异体通用型CAR-T细胞疗法傾(qing)斜(xie)。据了解，传奇生物共有3款通用型细胞疗法正處(chu)于研发阶段，其中有2款针对多发性骨髓瘤的靶向BCMA疗法和1款针对急性髓系(xi)白血病的靶向CLL1/CD33疗法已经进入1期临床阶段。

拓展人群(qun)，向更前线和实体瘤推进

一般(ban)而言，临床治疗首选一线药物，在治疗效果难以維(wei)持或不佳（有疾病进展）后，依次才选用二(er)线、三线药物等替代治疗。目前，传奇生物正在积极推进西达基奥仑赛用于前线治疗。

基于西达基奥仑赛3期临床研究的优异数据，传奇生物已经分别向美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）遞(di)交了扩大西达基奥仑赛适应症的申请，用于治疗既往至少(shao)接受过一种治疗（包括一种蛋(dan)白酶(mei)体抑(yi)制劑(ji)和一种免疫調(tiao)節(jie)剂）的复发且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者。

一旦(dan)获批，该药面向的适应人群将进一步扩大，无疑也可以提升(sheng)药物的销售收(shou)入。

此外，虽然CAR-T细胞疗法在血液(ye)瘤治疗中取得了突破性的进展，但从已公开的CAR-T对实体瘤的治疗案例(li)来看，大多数还处于早期临床阶段，樣(yang)本量较少，临床疗效比较有限。而实体瘤病例数约占所有肿瘤的90%，尚未被满足的医疗需求巨大。

目前，传奇生物正在胃(wei)癌、食管癌和胰(yi)腺(xian)癌以及肝(gan)细胞癌等实体瘤上开展临床研究，尚处于1期临床试验阶段。

“细胞免疫治疗还是一个非常新的赛道，CAR-T从一个在实验室(shi)里的学术研究課(ke)题，走(zou)到今天(tian)的商业化阶段，不过10多年时间。这个领域还有很多東(dong)西值得我们去探索，比如研究NK细胞、γδ-T细胞、自体细胞和异体细胞等不同种类。”黄颖向时代财经補(bu)充(chong)道，“另外，还有不断拓展适应症范围和推向更前线治疗，目前CAR-T细胞疗法主要用于治疗血液瘤，我们希望以后可以攻(gong)克(ke)实体瘤，同时将细胞疗法推向更早期的治疗阶段，让全球更多患者因创新疗法而获益。”

尽管当下医疗健康整(zheng)体的投资节奏(zou)放(fang)缓，很多投资機(ji)构持币观望，但憑(ping)借(jie)屡破紀(ji)錄(lu)的临床数据、前瞻(zhan)性的研发布局，传奇生物在资本市场中一枝独秀(xiu)，接连获得顶級(ji)投资机构的青(qing)睞(lai)。

今年4月，西达基奥仑赛III期CARTITUDE-4临床试验数据显示，西达基奥仑赛在多发性骨髓瘤患者中的疗效遠(yuan)高于预期，可降低74%疾病进展或死亡风险。这一消(xiao)息瞬(shun)间点燃(ran)了资本市场的情緒(xu)，传奇生物股(gu)价随即暴(bao)涨，总市值迅(xun)速突破百亿美元大关。此后，传奇生物股价节节攀(pan)升，并于6月22日盤(pan)中攀至歷(li)史最高点75.45美元/股。当地时间7月3日美股收盘，传奇生物报收68.86美元/股，总市值超过120亿美元。

传奇生物也在短短两个月内融(rong)资超过7亿美元。4月19日，传奇生物获得海外知名风投RA Capital 2亿美元投资；5月2日，高瓴(ling)资本購(gou)買(mai)了传奇生物1270万美元的股票(piao)；5月6日，传奇生物又与T.Rowe Price签订了一份认购协议，根据协议，投资者将以每股64美元的美国存托(tuo)股票价格购买3.5亿美元公司股票；5月19日，高瓴资本再度投资，购买了公司2220万美元的股票。

在成功完成新一輪(lun)融资的情况下，传奇生物还会创造哪(na)些新的传奇？之后的故事值得期待(dai)。返(fan)回搜(sou)狐(hu)，查(zha)看更多

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