黄日华：演艺生涯、个人资料全面揭秘！

<随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c><随心_句子c>秒(miao)殺(sha)AlphaFold！Science：用(yong)AI壹(yi)秒設(she)計(ji)自(zi)然(ran)界(jie)全(quan)新(xin)蛋(dan)白(bai)質(zhi)

新智(zhi)元(yuan)報(bao)道(dao)

編(bian)輯(ji)：Aeneas 好(hao)困(kun)

【新智元導(dao)讀(du)】利(li)用AI，我(wo)們(men)現(xian)在(zai)可(ke)以(yi)在幾(ji)秒之(zhi)內(nei)设计出(chu)自然界中(zhong)全新的(de)蛋白质了(le)。最(zui)近(jin)，來(lai)自華(hua)盛(sheng)頓(dun)大(da)學(xue)的科(ke)学家(jia)在Science上(shang)連(lian)發(fa)兩(liang)篇(pian)論(lun)文(wen)，介(jie)紹(shao)了ProteinMPNN算(suan)法(fa)工(gong)具(ju)。

過(guo)去(qu)两年(nian)，機(ji)器(qi)学習(xi)徹(che)底(di)改(gai)變(bian)了蛋白质結(jie)構(gou)預(yu)測(ce)。

而(er)现在，人(ren)工智能(neng)又(you)在蛋白质设计領(ling)域(yu)引(yin)发了新一輪(lun)革(ge)命(ming)。

生(sheng)物(wu)学家发现，使(shi)用机器学习，可以在几秒鐘(zhong)内創(chuang)建(jian)出蛋白质分(fen)子(zi)。而在以前(qian)，這(zhe)個(ge)時(shi)間(jian)也(ye)許(xu)是(shi)几个月(yue)。

並(bing)且(qie)，新方(fang)法準(zhun)確(que)率(lv)也更(geng)高(gao)。

9月15日(ri)，华盛顿大学醫(yi)学院(yuan)的生物学家在Science上连发两篇论文，介绍了他(ta)们的重(zhong)大发现。

论文地(di)址(zhi)：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add2187

也许妳(ni)會(hui)問(wen)：创造(zao)出自然界中沒(mei)有(you)的蛋白质，對(dui)我们有什(shen)麽(me)意(yi)義(yi)？

意义可太(tai)大了。通(tong)过这些(xie)蛋白质，也许我们会開(kai)发出更多(duo)疫(yi)苗(miao)，加(jia)快(kuai)治(zhi)療(liao)癌(ai)癥(zheng)的研(yan)究(jiu)，研发出碳(tan)捕(bu)獲(huo)工具，和(he)全新的可持(chi)續(xu)生物材(cai)料(liao)。

论文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add1964

ProteinMPNN：蛋白质设计的革命

这几年，已(yi)經(jing)有几十(shi)種(zhong)人工智能蛋白质设计工具被(bei)开发了出来，研究人員(yuan)可以混(hun)合(he)和匹(pi)配(pei)各(ge)种方法来得(de)出一个可行(xing)的最終(zhong)设计。

下(xia)面(mian)，我们就(jiu)簡(jian)單(dan)介绍一下其(qi)中的4种方法：

給(gei)定一个预设蛋白质结构，然後(hou)用Al确定該(gai)蛋白质的氨(an)基(ji)酸(suan)序(xu)列(lie)。

序列生成(cheng)

利用語(yu)言(yan)模(mo)型(xing)，讓(rang)AI学会如(ru)何(he)生成蛋白质。然后通过微(wei)調(tiao)这些神(shen)经網(wang)絡(luo)，得到(dao)特(te)定蛋白质家族(zu)成员的新序列。

结构生成

对蛋白质结构進(jin)行訓(xun)練(lian)的神经网络可以生成完(wan)全新穎(ying)的蛋白质结构，但(dan)往(wang)往对輸(shu)出的控(kong)制(zhi)有限(xian)。

序列和结构设计

使用一种叫(jiao)做(zuo)inpainting的方法，研究人员输入(ru)他们希(xi)望(wang)包(bao)含(han)在蛋白质中的结构或(huo)序列，而Al网络則(ze)填(tian)補(bu)其余(yu)部(bu)分。

在这两篇新论文中，华盛顿大学医学院的生物学家表(biao)示(shi)，机器学习可用於(yu)比(bi)以前更准确、更快速(su)地创建蛋白质分子。

David Baker是华盛顿大学医学院生物化(hua)学教(jiao)授(shou)、2021年生命科学突(tu)破(po)獎(jiang)获得者(zhe)。

據(ju)他介绍：「蛋白质是整(zheng)个生物学的基礎(chu)，但是要(yao)知(zhi)道，现在我们在每(mei)种植(zhi)物、動(dong)物和微生物中发现的所(suo)有蛋白质，都(dou)還(hai)不(bu)到所有可能的蛋白质的百(bai)分之一。有了这些新的軟(ruan)件(jian)工具，研究人员也许就能夠(gou)找(zhao)到長(chang)期(qi)的解(jie)決(jue)方案(an)，去攻(gong)克(ke)医学、能源(yuan)和技(ji)術(shu)上的難(nan)題(ti)。」

在自然界中，蛋白质被稱(cheng)為(wei)「生命的基石(shi)」，因(yin)为它(ta)们在所有生物的结构中都是必(bi)不可少(shao)的。在一个細(xi)胞(bao)生长、分裂(lie)、修(xiu)復(fu)的每一个过程(cheng)中，几乎(hu)都有蛋白质的參(can)與(yu)。

可以說(shuo)，蛋白质基本(ben)解决了生命的所有问题，生物学中的一切(qie)都发生在蛋白质上。

Baker介绍说：「为了解决生物體(ti)在进化过程中面臨(lin)的问题，它们在进化中不斷(duan)演(yan)变。人類(lei)今(jin)天(tian)在面临著(zhe)新的问题，比如新冠(guan)病(bing)毒(du)。如果(guo)我们能设计出一种新的蛋白质，让它像(xiang)在进化过程中演变出的蛋白质一樣(yang)，解决种种问题，那(na)它的力(li)量(liang)將(jiang)是非(fei)常(chang)強(qiang)大的。」

在生物的數(shu)百萬(wan)年进化中，蛋白质的演化痕(hen)跡(ji)使科学家能够快速破譯(yi)数百种蛋白质的3D形(xing)狀(zhuang)

蛋白质由(you)数十万个氨基酸組(zu)成，这些氨基酸以长鏈(lian)的形式(shi)连接(jie)起(qi)来。蛋白质中的氨基酸序列决定了它的三(san)維(wei)形状。这种复雜(za)的形状对于蛋白质的功(gong)能至(zhi)關(guan)重要。

在2020年，人工智能實(shi)驗(yan)室(shi)DeepMind宣(xuan)布(bu)AlphaFold时，就已经让全世(shi)界大吃(chi)一驚(jing)了。这个AI工具利用深(shen)度(du)学习，解决了生物学的一个大挑(tiao)戰(zhan)：准确预测蛋白质的形状。而今年夏(xia)天，DeepMind宣布，AlphaFold现在可以预测科学上已知的所有蛋白质的形状。

通过预测蛋白质的结构，就可以洞(dong)察(cha)它们的表现。

在蛋白质预测领域，科学家已经取(qu)得了舉(ju)世矚(zhu)目(mu)的惊人成績(ji)。而在蛋白质设计领域， Baker的團(tuan)隊(dui)也取得了突破性(xing)进展(zhan)。

使用ProteinMPNN设计的蛋白质的细節(jie)

要知道，按(an)照(zhao)一般(ban)的傳(chuan)統(tong)，研究人员设计蛋白质时，是通过调整自然界中已知的蛋白质。但是ProteinMPNN的出现，可以让研究人员從(cong)頭(tou)设计所有可能的蛋白质，这就打(da)开了一个新世界。

ProteinMPNN幫(bang)助(zhu)研究人员解决了逆(ni)向(xiang)的问题——如果他们心(xin)中已经有了一个确切的蛋白质结构，它就能帮助他们找到能折(zhe)疊(die)成这个形状的氨基酸序列。ProteinMPNN使用的的是一个在很(hen)多折叠成三维结构的氨基酸序列中训练出来的神经网络。

研究人员还要解决另(ling)外(wai)一个问题：要设计解决现实问题的蛋白质，比如消(xiao)化塑(su)料的新酶(mei)，他们需(xu)要首(shou)先(xian)弄(nong)清(qing)楚(chu)什么样的蛋白质骨架会有这种功能。

为了解决这些问题，Baker的团队使用了机器学习的方法，以下是詳(xiang)细介绍。

蛋白质设计的三个挑战

Baker的团队将蛋白质设计的挑战分解为三个部分，并且針(zhen)对每个部分，都设计了特定的软件方案。

第(di)一部分

首先，必須(xu)生成新的蛋白质形状。在 7 月 21 日发表在《科学》杂誌(zhi)上的一篇论文中，该团队表明(ming)人工智能可以通过两种方式生成新的蛋白质形状。

论文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn2100

第一种被称为「幻(huan)想(xiang)」(hallucination)，类似(si)于DALL-E或其他基于简单提(ti)示產(chan)生输出的生成AI工具。

通过「幻想」，用戶(hu)可以在所有可能的蛋白质序列中进行隨(sui)机搜(sou)索(suo)，并傾(qing)向于具有特定功能的序列。它使探(tan)索所有可能的蛋白质结构空(kong)间成为可能，这要歸(gui)功于机器学习对龐(pang)大数据集(ji)的處(chu)理(li)能力。

Baker对此(ci)解釋(shi)道：「自然界中的蛋白质，只(zhi)是采(cai)样很小(xiao)的一部分，因此，如果你把(ba)搜索限制在自然界已经存(cun)在的那些序列上，你就不会有任(ren)何收(shou)获。」

使用「幻想」生成的对称環(huan)

第二(er)种被称为「修复」(inpainting)，类似于文字(zi)处理器中的自动完成功能，不过它针对的是蛋白质的结构和序列。

这种方法从功能位(wei)點(dian)开始(shi)填充(chong)額(e)外的序列和结构，通过经过專(zhuan)門(men)训练的RoseTTAFold网络在单次(ci)正(zheng)向传遞(di)中创建可行的蛋白质支(zhi)架。

用这两种方法，可以设计包含功能位点的候(hou)選(xuan)免(mian)疫原(yuan)、受(shou)体陷(xian)阱(jing)、酶活(huo)性位点等(deng)。

第二部分

其次，为了加快这一过程，团队设计了一种生成氨基酸序列的新算法。

在9月15日的Science上，他们介绍了这个名(ming)为ProteinMPNN的软件工具，它的運(yun)行时间大約(yue)为一秒。

比起以前最好的软件，ProteinMPNN要快200多倍(bei)！

ProteinMPNN架构

ProteinMPNN不僅(jin)速度快，它的结果还優(you)于以前的工具，并且不需要专家定制就可以运行。

「 如果你有大量数据，神经网络是很容(rong)易(yi)训练的，但是对于蛋白质，我们并没有那么多例(li)子。我们必须深入其中，确定这些分子中哪(na)些特征(zheng)是最重要的。你需要反(fan)复試(shi)錯(cuo)。」蛋白质设计研究所的博(bo)后研究员Justas Dauparas说。

用ProteinMPNN设计蛋白质

第三部分

在第三部分，该团队使用了由DeepMind开发的工具AlphaFold，来獨(du)立(li)評(ping)估(gu)他们提出的氨基酸序列是否(fou)可以折叠成预期的形状。

「预测蛋白质结构的软件是解决方案的一部分，但它本身(shen)無(wu)法提出任何新東(dong)西(xi)。」Dauparas解释说。

「ProteinMPNN之于蛋白质设计，就像AlphaFold之于蛋白质结构预测。」Baker补充道。

在9月15日发表在Science上的另一篇论文中，Baker实验室的一个团队證(zheng)实，使用新机器学习工具的组合，我们能够可靠(kao)地生成新的蛋白质，这些新蛋白质会在实验室中发揮(hui)作(zuo)用。

「我们发现，使用ProteinMPNN制造的蛋白质更有可能按预期折叠，我们可以使用这些方法制造非常复杂的蛋白质组裝(zhuang)体。」蛋白质设计研究所的博后研究员Basile Wicky说。

意义重大

利用这些新方法，研究人员创造出了一种在自然界中没有見(jian)过的全新蛋白质，比如一个巨(ju)大的納(na)米(mi)环。

Baker的团队正在试验，看(kan)这些环状结构是否可以用作定制纳米机械(xie)的部件。在電(dian)子顯(xian)微鏡(jing)下，这些环的直(zhi)徑(jing)大约比罌(ying)粟(su)种子小十億(yi)倍。或许在未(wei)来，这些纳米机器可以被用来疏(shu)通动脈(mai)。

使用机器学习来设计蛋白质，会让整个过程更快、更容易，并且让研究人员在更大的範(fan)圍(wei)内创造出全新的蛋白质结构。这些软件比以前最好的工具还要快上200多倍，并且只需要最小的用户输入，这将大大降(jiang)低(di)蛋白质设计的门檻(kan)。

ProteinMPNN设计的结构特征

「这些研究正在改变整个生物分子结构预测和设计领域。」约翰(han)霍(huo)普(pu)金(jin)斯(si)大学化学和生物分子工程教授Jeffrey Gray说。「在理解生物学、健(jian)康(kang)和疾(ji)病上，以及(ji)设计新的分子減(jian)少人类自杀上，影(ying)響(xiang)都是巨大的。」

Gray说，他的实验室正在将自己(ji)开发的深度学习工具与Baker团队的工具结合起来，以更好地了解免疫系(xi)统和免疫相(xiang)关的疾病，并使用AI来设计治疗方法。

「AlphaFold通过解决蛋白质结构预测问题，将生物学帶(dai)入了一个新时代(dai)，并展示了AI在生物学中发挥的革命性作用」。DeepMind的AI for Science团队負(fu)責(ze)人Pushmeet Kohli说。「ProteinMPNN是这种范式轉(zhuan)变的另一个证明，从此我们可以为特定任務(wu)设计蛋白质」。

「这仅仅是机器学习在蛋白质设计中的一个开始。在接下来的几个月裏(li)，我们会努(nu)力改进这些工具，爭(zheng)取创造出更具动態(tai)性和功能性的蛋白质。」Baker说。

ProteinMPNN的计算评估

现在，ProteinMPNN可以在GitHub上免費(fei)使用了，研究人员可以用它创作出无限的新设计。

最后，Baker说：「现在，最有挑战性的地方在于……你要设计什么？」

作者介绍

David Baker博士(shi)是华盛顿大学基因组科学、生物工程、化学工程、计算机科学和物理学的副(fu)教授。他的研究小组专註(zhu)于大分子结构和功能的设计。

同(tong)时，Baker博士还在擔(dan)任蛋白质设计研究所的主(zhu)任、Howard Hughes医学研究所研究员。他也是美(mei)國(guo)国家科学院和美国藝(yi)术与科学学院的成员。

此前，他在加州(zhou)大学伯(bo)克利分校(xiao)获得生物化学博士学位，并在加州大学舊(jiu)金山(shan)分校做生物物理学博士后工作。

Baker博士曾(zeng)获得国家科学基金会、Beckman基金会和Packard基金会的奖勵(li)。他是生命科学突破奖、蛋白质協(xie)会的Irving Sigal和Hans Neurath奖、ISCB的Overton奖、Foresight研究所的Feynman奖、AAAS Newcomb Cleveland奖、生物物理学的Sackler奖以及生化协会的百年紀(ji)念(nian)奖的获得者。

他的65名学生已经进入独立的教職(zhi)，他已经发表了500多篇研究论文，获得了100多項(xiang)专利，并共(gong)同创辦(ban)了11家公(gong)司(si)。

参考(kao)資(zi)料：

https://www.technologyreview.com/2022/09/15/1059550/an-ai-that-can-design-new-proteins-could-help-unlock-new-cures-and-materials/

https://newsroom.uw.edu/news/beyond-alphafold-ai-excels-creating-new-proteins

https://www.science.org/doi/10.1126/science.add2187返(fan)回(hui)搜狐(hu)，查(zha)看更多

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