涟城文化广告语:文化传承,精神升华

概述:涟城文化广告语:文化传承,精神升华。这句话表达了文化传承的重要性,文化传承是一种精神升华,可以让人们理解我们的历史和文化背景,同时提升我们自身的文化素质。在本篇博客中,我们将探讨文化传承的重要性,以及如何通过涟城文化实现文化传承和精神升华。

段落一:文化传承

文化传承是指将人类创造的各种文化遗产保护、传承、弘扬、开发利用的过程。相比于创新,文化传承看起来缺少创造性,但实际上它是文化创新的重要前提和基础。文化传承是人类文明发展的历史脉络中的重要一环,是人类共同的文化资源,也是我们文化软实力的重要组成部分。

文化传承的过程中,我们需要更好地保护文化遗产,让这些文化遗产不被遗忘。同时,我们也要参与到文化传承中来,保护和传承我们自己的文化,并吸收其他文化。这种文化交流和交融,使得我们的文化从单一的、封闭的走向多元文化,变得更加丰富多彩。

段落二:涟城文化的文化传承

涟城文化是中国优秀的传统文化之一,座落在江苏宿迁市涟水县,是中国历史文化名城,也是全国重点文化产业示范区。涟城文化有着000多年的历史,涵盖了丰富的文化遗产。在涟城文化中,我们可以看到悠久的历史,丰富的文化内涵,同时还有灿烂的文化产业。

涟城文化的保护和传承,是文化传承中的一部分。在涟城文化的保护和传承过程中,我们不仅要保护好涟城文化的核心价值,还要将涟城文化内涵深入到人们的日常生活中。涟城文化要通过现代技术手段和多种形式,如艺术表演、文化旅游等,来让更多的人了解和认知涟城文化。这种文化的传承,可以让更多的人了解我们的历史和文化背景,同时也能提升我们的文化素质。

段落三:涟城文化的精神升华

涟城文化的文化传承是精神升华的一部分。涟城文化的有着几千年的历史,是中华文化的重要组成部分,拥有着丰富的文化内涵。在涟城文化的文化传承过程中,我们不仅要保护好涟城文化的遗产,还要将涟城文化的内涵深入到人们的日常生活中。

涟城文化的内涵涵盖了许多方面,比如历史文化、地域文化、民俗文化等。涟城文化在传承中,不能只是一味的重复,而需要在保持原有文化特色的基础上,进行创新和发展,让涟城文化更好地适应现代社会的需要,更好地服务于人民群众的精神文化需求。这种文化的传承和发展,可以提升人们的文化素质,让人们在悟道中感受人生的价值和意义。

结论:

文化传承是一种精神升华,涟城文化的发展和传承,是中华文化的重要组成部分。在文化传承和发展的过程中,我们不仅要保护和传承好涟城文化的核心价值,还要将涟城文化内涵深入到人们的日常生活中,提升人们的文化素质。只有这样,我们才能更好地传承和发展我们的文化,让中华文化在世界上发扬光大。

涟城文化广告语:文化传承,精神升华特色

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文(wen)|氨(an)基(ji)觀(guan)察(cha)

如(ru)果(guo)評(ping)價(jia)靶点藥(yao)物(wu)的传奇歷(li)史(shi),URAT1靶点必(bi)然(ran)是不(bu)可(ke)或(huo)缺(que)的壹(yi)位(wei)。

URAT1(尿(niao)酸(suan)鹽(yan)重(zhong)吸(xi)收(shou)轉(zhuan)運(yun)子(zi)1)位於(yu)腎(shen)小(xiao)管(guan)近(jin)曲(qu)小管的管腔(qiang)膜(mo)上(shang),負(fu)責(ze)將(jiang)尿酸盐從(cong)小管液(ye)(尿液)中(zhong)重吸收到(dao)血(xue)液裏(li)。URAT1抑(yi)制(zhi)劑(ji)通(tong)過(guo)降(jiang)低(di)重吸收的方(fang)式(shi),減(jian)少(shao)血液尿酸水(shui)平(ping),常(chang)用(yong)于高(gao)尿酸血癥(zheng)與(yu)痛风的治(zhi)療(liao)。

高尿酸症与痛风的患(huan)者(zhe)人數(shu)不在(zai)少数,2021年,全(quan)球(qiu)高尿酸血症10.5億(yi)人;痛风患者2.2亿;中國(guo)高尿酸血症1.75亿人,痛风患者3600萬(wan)人。

也(ye)正(zheng)因(yin)此(ci),从上世(shi)紀(ji)70年代(dai)開(kai)始(shi),URAT1抑制剂就(jiu)登(deng)上历史舞(wu)臺(tai),但(dan)遺(yi)憾(han)的是,時(shi)至(zhi)今(jin)日(ri),URAT1抑制剂的研(yan)發(fa)道(dao)路(lu)依(yi)然磕(ke)磕絆(ban)绊:

每(mei)次(ci)臨(lin)床(chuang)疗效(xiao)帶(dai)來(lai)的希(xi)望(wang),總(zong)被(bei)药物的安(an)全問(wen)題(ti)落(luo)空(kong)。

在希望与失(shi)望的转換(huan)过程(cheng)中,部(bu)分(fen)国內(nei)的follow者們(men),也避(bi)免(mian)不了(le)大(da)喜(xi)大悲(bei)的转换。

以(yi)古(gu)鑒(jian)今,URAT1抑制剂的历史縱(zong)然可嘆(tan),但其(qi)中對(dui)于follow的反(fan)思(si)更(geng)值(zhi)得(de)我(wo)们註(zhu)意。

如URAT1抑制剂的发展(zhan)史一樣(yang),一味(wei)地(di)追(zhui)隨(sui)可能(neng)只(zhi)會(hui)随着浪(lang)花(hua)淘(tao)盡(jin),而(er)那(na)些(xie)真(zhen)正推(tui)陳(chen)出(chu)新(xin),踩着巨人肩膀前进,才是“follow”最终的意义。

01 躲(duo)不过的安全性(xing)问题

从1971年第(di)一款(kuan)URAT1抑制剂苯(ben)溴(xiu)馬(ma)隆(long)獲(huo)批(pi)开始,安全性问题就一直(zhi)伴(ban)随着URAT1抑制剂左(zuo)右(you)。

1994年,荷(he)蘭(lan)率(lv)先(xian)公(gong)布(bu)苯溴马隆肝(gan)毒(du)性相(xiang)關(guan)事(shi)件(jian),随後(hou)在2000年,日本(ben)又(you)相繼(ji)報(bao)道了三(san)篇(pian)由(you)苯溴马隆引(yin)起(qi)的肝衰(shuai)竭(jie)。

因為(wei)肝毒性问题,苯溴马隆一直未(wei)获得FDA批準(zhun),之(zhi)后在2003年于歐(ou)洲(zhou)宣(xuan)布退(tui)市(shi)。

苯溴马隆退市后,URAT1抑制剂也随之沉寂(ji);黃(huang)嘌(piao)呤(ling)氧(yang)化(hua)酶(mei)(XO)抑制剂非(fei)布司(si)他(ta)成(cheng)为了一段(duan)时間(jian)内的熱(re)点。

不过,非布司他的心(xin)血管疾(ji)病(bing)风險(xian),也讓(rang)它(ta)被FDA打(da)上黑(hei)框(kuang)。

經(jing)过数十(shi)年沉寂,第二(er)款URAT1抑制剂雷(lei)西(xi)納(na)德(de)的出現(xian),雖(sui)然一度(du)让人们看(kan)到希望,因为在二期(qi)临床的数據(ju)中公布,雷西纳德疗效顯(xian)著且(qie)安全性良(liang)好(hao),甚(shen)至可以用于肾衰患者。

這(zhe)次临床数据促(cu)使(shi)阿(e)斯(si)利(li)康(kang)以12.6亿美(mei)元(yuan),收購(gou)了雷西纳德的原(yuan)研公司Ardea Biosciences。阿斯利康对其抱(bao)以厚(hou)望,認(ren)为雷西纳德的銷(xiao)售(shou)額(e)能輕(qing)松(song)突(tu)破(po)10亿美元。

阿斯利康的大手(shou)筆(bi),也迅(xun)速(su)引来了人们的关注,雷西纳德成为了URAT1靶点的希望,国内外(wai)的追随者们紛(fen)纷追随雷西纳德路線(xian)。

随着2015年雷西纳德获FDA批准上市,这股(gu)巨浪達(da)到了巔(dian)峰(feng), URAT1抑制剂迎(ying)来了又一個(ge)春(chun)天(tian)。

据統(tong)計(ji),自(zi)雷西纳德之后,国内超(chao)过10家(jia)企(qi)業(ye)參(can)与雷西纳德me too药物布局(ju),其中最快(kuai)的恒(heng)瑞(rui)醫(yi)药SHR-4640,现已(yi)经进入(ru)Ⅲ期临床階(jie)段。

遗憾的是,安全性问题,並(bing)沒(mei)有(you)離(li)开雷西纳德与它的跟(gen)随者们。

在雷西纳德的Ⅲ期临床試(shi)驗(yan)时发现,400mg/天剂量(liang)組(zu)具(ju)有显著的肾毒性;200mg/天的剂量相对安全但药效非常一般(ban)。最终被FDA批准上市的也是200mg/天的雷西纳德,并且进行(xing)黑框警(jing)告(gao)。

虽然之后阿斯利康推出了雷西纳德与別(bie)嘌呤醇(chun)组合(he)用药的固(gu)定(ding)剂量组合药物,于2017年8月(yue)获FDA批准上市,但市場(chang)表(biao)现依舊(jiu)不佳(jia),在2019年停(ting)售。

雷西纳德follow者们,也出现同(tong)样的问题,單(dan)药治疗均(jun)存(cun)在肾毒性。

阿斯利康同时收购的另(ling)一款結(jie)構(gou)相似(si)的URAT1抑制剂verinurad,在Ⅱ期临床结果中显示(shi),65.9%的患者出现不良反應(ying),5.4%的人发生(sheng)嚴(yan)重或危(wei)及(ji)生命(ming)的不良反应,3.1%的患者出现肾功(gong)能衰竭。

国内,恒瑞医药的SHR-4640也是如此。

虽然在2019年SHR-4640就已经进入Ⅲ期临床,但临床结果一直未公布。于2022年又开始了和(he)非布司他聯(lian)用的Ⅱ期临床,可能還(hai)是因为单药治疗的安全问题難(nan)以解(jie)決(jue),转而追求(qiu)联合治疗方式。

一段时间内,安全性问题被认为是URAT1靶点必然的缺陷(xian),相关药物的开发热情(qing)也日漸(jian)冷(leng)卻(que)。

02 不斷(duan)向(xiang)勝(sheng)利邁(mai)进

但即(ji)便(bian)一波(bo)三折(zhe),医學(xue)界(jie)依然在努(nu)力(li)向胜利迈进。

雷西纳德与之follow者们遇(yu)到了極(ji)大挑(tiao)戰(zhan),苯溴马隆陣(zhen)列(lie)的選(xuan)手迎来了新的转機(ji)。

经过研究(jiu)发现,苯溴马隆肝毒性的原因大體(ti)被確(que)认,是因为苯并呋(fu)喃(nan)環(huan)相鄰(lin)碳(tan)上的芳(fang)基氧化產(chan)生的对苯醌(kun)導(dao)致(zhi)。所(suo)以,避免对苯醌的产生是苯溴马隆改(gai)构的核(he)心要(yao)点。

但由于此时大部分的药企将注意力集(ji)中在雷西纳德上,苯溴马隆的改造(zao)并不被关注,直到2019年,日本企业Fuji Yakuhin研发的dotinurad公布最新临床数据。

Dotinurad的结构与苯溴马隆结构相似,但改造了其苯环相邻环结构,降低了肝毒性。

临床试验结果显示,以0.5mg dotinurad为起始剂量給(gei)药兩(liang)周(zhou)后,患者血清(qing)尿酸的水平明(ming)显降低,下(xia)降21.81%;23.1%的患者血清尿酸水平低于6.0 mg/dL。

第10周后,dotinurad維(wei)持(chi)剂量为2 mg时,血清尿酸水平低于6 mg/ dL的患者为80-90%,且在整(zheng)个观察期内效果保(bao)持穩(wen)定。

达到研究终点第34周或第58周是,只有不到1%的患者发生痛风性关節(jie)炎(yan),90%的患者血清尿酸水平下降至6.0 mg/dL以下。

Dotinurad具有明显的疗效,且在对比(bi)苯溴马隆和非布司他的临床试验,治疗效果也与二者相當(dang)。

与苯溴马隆的对比中,dotinurad 2 mg血尿酸达標(biao)率为86.2%,苯溴马隆50 mg为83.6%。

与非布司他的对比中,dotinurad 2 mg血尿酸达标率为84.8%,非布司他40mg为88.0%。

完(wan)成率为84.8%,非布索(suo)坦(tan)组为88.0%

安全性方面(mian),dotinurad 0.5mg的不良反应发生率为60.0%并且未出现严重不良反应。

疗效与苯溴马隆相当,安全性更佳,dotinurad在2020年1月成功在日本获批上市。

随后在2020年2月,衛(wei)材(cai)收购了dotinurad在中国市场獨(du)家开发和销售的權(quan)益(yi),目(mu)前已處(chu)于Ⅲ期临床阶段。

Dotinurad的成功让URAT1抑制剂再(zai)次成为热点,follow者们循(xun)序(xu)跟进。

如先聲(sheng)药业的epaminurad(URC-102)和信(xin)諾(nuo)维的XNW3009,结构均与dotinurad相似。

XNW3009的II期临床数据也与dotinurad相似,0.5mg剂量组降血清尿酸效果明显高于苯溴马隆50mg剂量组效果,且安全耐(nai)受(shou)性良好,未发生3級(ji)以上不良反应。目前,XNW3009即将进入三期临床阶段。

伴随着dotinurad及其follow者们的推进,URAT1抑制剂也获獎(jiang)者迎来新的高潮(chao)。

03 经验、教(jiao)訓(xun)与思考(kao)

URAT1抑制剂一波三折的研发历史中,伴随着太(tai)多(duo)中国企业的影(ying)子。

从恒瑞医药为首(shou)的SHR-4640对雷西纳德的模(mo)仿(fang),到信诺维XNW3009与dotinurad的相似,不难看出,每一次URAT1抑制剂的浪潮其實(shi)都(dou)是相关follow者们的井(jing)噴(pen)。

但雷西纳德的相关follow安全性问题至今没有解决,其follow也只是对结构的修(xiu)飾(shi),尽管获批临床,但结果可能依旧是黑框警告。

Dotinurad虽然目前未存在安全性问题报告,但让人不禁(jin)想(xiang)问,如果出现问题,这些追随者们又将何(he)去(qu)何从?

歸(gui)根(gen)结底(di),follow固然是一个极为有效的策(ce)略(lve),但可能成也follow,敗(bai)也follow。

一直以来,受惠(hui)于“follow”策略的中国药企頗(po)多,通过这種(zhong)方式,快速推进“創(chuang)新药”的研发与資(zi)本成为了一种稳定的策略。

但资本的浪花退去,市场日渐冷靜(jing),Biotech的发展已经不再是一个故(gu)事就能获得资本垂(chui)青(qing)的时代了。

对URAT1抑制剂的追求,国内的追随者,更应該(gai)有自信用实際(ji)行動(dong)而不是口(kou)頭(tou)故事,来超越(yue)海(hai)外药企。

大浪淘沙(sha),靠(kao)故事堆(dui)積(ji)起来的终究会成为泡(pao)沫(mo),只有滿(man)足(zu)真正临床剛(gang)需(xu)的科(ke)学意义上的创新药,才会成为历史进程上的里程碑(bei)。返(fan)回(hui)搜(sou)狐(hu),查(zha)看更多

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